1313725-88-0
中文名稱
沃利替尼
英文名稱
Volitinib
CAS
1313725-88-0
分子式
C17H15N9
分子量
345.36
MOL 文件
1313725-88-0.mol
更新日期
2024/12/20 09:35:51
1313725-88-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
沃利替尼沃利替尼AZD6094(HMPL-504)
(S)-1-(1-(IMIDAZO[1,2-A]
英文別名
HMPL-504AZD-6094)
EOS-60799
Volitinib
Savolitinib
Savolitinib (AZD6094)
Savolitinib (Volitinib
HMPL-504(AZD6094, Volitinib)
AZD6094,Volitinib, HMPL-504, Savolitinib
1-[(1S)-1-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyrazine
所屬類別
原料藥：替尼類抗腫瘤藥物理化學性質(zhì)
熔點205-207°C
密度1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)5.67±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淺米色
CAS 數(shù)據(jù)庫1313725-88-0
常見問題列表
c-Met激酶抑制劑
沃利替尼（Savolitinib，AZD6094/HMPL-504)是中國自主原創(chuàng)的高度選擇性口服間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子-酪氨酸激酶抑制劑（MET-TKI）。最初由和黃醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，阿斯利康在2011年就沃利替尼與其簽訂了全球?qū)＠S可、合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。沃利替尼的全球開發(fā)計劃包括非小細胞肺癌（NSCLC）與腎癌（RCC），迄今為止，沃利替尼已在全球范圍內(nèi)逾1000名患者中開展研究，在MET基因突變的非小細胞肺癌、乳頭狀腎細胞癌、結(jié)腸直腸癌及胃癌患者中顯示出較好的臨床療效及可接受的安全性。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已將沃利替尼片治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的新藥上市申請納入優(yōu)先審評。沃利替尼一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑。met基因是一種在多種癌種中都可出現(xiàn)的致癌基因，在非小細胞肺癌、腎癌、胃癌及結(jié)直腸癌等都有一定的檢出率。沃利替尼對met基因的抑制作用是現(xiàn)有藥物克唑替尼的10倍，依靠如此高效的靶向抑制作用目前在多個癌種中獲得陽性結(jié)果。
賽沃替尼
2020年11月和黃醫(yī)藥正式官宣，savolitinib 的中文通用名由沃利替尼，更名為“ 賽沃替尼 ”，此次更名是根據(jù)國家藥典委員會的化學藥品通用名稱命名要求作出的修改。修改后的 “ 賽沃替尼 ” 將更好地對應英文通用名savolitinib。賽沃替尼（savolitinib，原稱沃利替尼）是一種強效、高選擇性的口服小分子MET抑制劑。而MET是一種在許多類型實體瘤中表現(xiàn)出功能異常的受體酪氨酸激酶，其作用包括促進腫瘤生長、血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移。迄今為止，賽沃替尼已在全球范圍內(nèi)逾1,000名患者中開展研究。臨床試驗顯示，賽沃替尼在多種MET基因異常的腫瘤中均表現(xiàn)出了良好的臨床療效，并且具有可接受的安全性特征。
應用
沃利替尼是一種小分子新型靶向治療藥物，是c-Met受體酪氨酸激酶的高選擇性抑制劑，用于癌癥治療。生物活性
Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、選擇性的MET抑制劑，在對多種病例跡象中進行臨床研發(fā)，如乳頭狀腎細胞癌。其對c-Met和p-Met的IC50分別為5 nM和3 nM。相對于所檢測的274種激酶，Savolitinib對c-Met具有精確的選擇性。靶點
| Target | Value |
|
p-Met
(Cell-free assay) | 3 nM |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 5 nM |
體外研究
Volitinib具有精確的激酶選擇性和效力。在胃癌細胞株面板中，Volitinib具有高選擇性，在cMET調(diào)節(jié)異常的細胞系中有效地抑制細胞生長（EC50的范圍為0.6 nM/L-12.5 nM/L）。Volitinib具有良好的細胞膜通透性，在Caco-2細胞單層中沒有外排轉(zhuǎn)運。在人類肝臟微粒體中，Volitinib沒有顯著地可逆性或基于機理的CYP抑制作用。在人類肝臟細胞中，也不誘導CYP1A2和CYP3A4。
體內(nèi)研究
在小鼠藥代動力學研究實驗中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期為1.7小時。盡管其口服生物利用度僅為中等水平（F=27.2%），但其總的血漿暴露量高。在皮下注射U87MG的異種移植瘤模型中，Volitinib具有劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用。其處理將導致c-MET信號的藥效學的調(diào)整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的腫瘤瘀。Volitinib具有中等的血漿蛋白結(jié)合率，在大鼠、狗和人類中為60%~60%，在小鼠中為40%，在猴子中為80%；在大鼠中，volitinib在不同的組織器官中廣泛分布，在肝臟、腎臟中具有高暴露量，而在腦、脊髓和睪丸中的暴露量低于血漿暴露量。在小鼠、大鼠、狗的藥代動力學研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分別為27.2%, 42.6%, 86.3%，體內(nèi)清除率（CL）分別為11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在穩(wěn)定狀態(tài)下的分布體積(Vss)分別為0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，劑量為1-25 mg/kg的Volitinib具有線性藥代動力學特征，而在狗中，濃度為2-10 mg/kg的Volitinib具有先行藥代動力學。食物的攝取對其在狗中的藥代動力學幾乎沒有影響。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是過度的首關(guān)提取所造成。總的來說，volitinib具有良好的臨床前PK/ADME屬性。