649735-46-6
中文名稱
酪氨酸激酶抑制劑
英文名稱
1-[[4-[(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxy]-2-propanol
CAS
649735-46-6
分子式
C19H19FN4O3
分子量
370.382
MOL 文件
649735-46-6.mol
更新日期
2024/12/20 13:38:27
649735-46-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
布立尼布布里瓦尼
布立尼布雜質(zhì)
酪氨酸激酶抑制劑
化合物BRIVANIB
布立尼布、BMS-540215
VEGFR2抑制劑(BRIVANIB)
酪氨酸激酶抑制劑(TYROSINE KINASE INHIBITOR)
1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇
英文別名
CS-75Brivanib
Bms540215
Bms 540215
Unii-ddu33B674i
Brivanib, >=98%
Brivanib(BMS-540215)
BMS540215
BMS 540215
Tyrosine Kinase Inhibitor
(2R)-1-({4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpy...
所屬類別
生物化工：酪氨酸類衍生物物理化學(xué)性質(zhì)
密度1.42
儲存條件-20°C儲存
溶解度insoluble in H2O; ≥18.5 mg/mL in DMSO; ≥3.39 mg/mL in EtOH with ultrasonic
酸度系數(shù)(pKa)14.18±0.20(Predicted)
形態(tài)黃色粉末
顏色White to light brown
常見問題列表
抗腫瘤藥
人類蛋白酪氨酸激酶在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用它，已成為一很有前景的腫瘤治療新靶點(diǎn)。蛋白質(zhì)酷氨酸在一系列細(xì)胞活動例如細(xì)胞長、分化和死亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著重要的作用。很多類型的腫瘤因?yàn)橛泄δ芪蓙y的生長因子受體酪氨酸激酶, 從而導(dǎo)致不正確的有絲分裂信號。因此在包括癌癥和其他許多疾病的治療研究中, 酪氨酸激酶都是研究的目標(biāo)和對象。酪氨酸激酶抑制劑的研究已成為當(dāng)今世界杭腫瘤研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的抗腫瘤作用機(jī)制可能通過以下途徑實(shí)現(xiàn):抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)、使細(xì)胞分裂阻滯在G1期、誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡、抗新生血管形成等。
目前越來越多酪氨酸激酶抑制(如甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼、凡德他尼、Sunitinib)研制成功并被批準(zhǔn)用于臨床, 取得了令人鼓舞的療效, 抗腫瘤治療已經(jīng)開始進(jìn)入了“分子靶向治療” 的時(shí)代。
選擇性小分子受體酪氨酸激酶抑制劑類藥
甲磺酸伊馬替尼屬于新型酪氨酸激酶抑制劑，為苯氨嘧啶的衍生物。約95%的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)病人均有Ph1染色體陽性，即9號染色體的原癌基因ABL異位到22號染色體的一段稱為斷裂點(diǎn)成簇區(qū)(BCR)的癌基因上，兩種基因重組在一起，產(chǎn)生融合蛋白p-210，與正常的C-ABL蛋白p-150相比，p-210具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激白細(xì)胞增殖，導(dǎo)致白血病。本藥在體內(nèi)外均可強(qiáng)烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制ABL的表達(dá)和BCR-ABL細(xì)胞的增殖，從而可用于治療CML。此外，本藥還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)和干細(xì)胞因子(SCF)受體的酪氨酸激酶，并可抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)，但不影響其他刺激因子如表皮生長因子等的信號傳導(dǎo)。 
圖1為甲磺酸伊馬替尼的結(jié)構(gòu)式
吉非替尼為苯胺喹唑啉衍生物，是由AstraZeneca公司研發(fā)的口服表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制藥。2002年首次于日本上市，2003年5月在美國及澳大利亞獲準(zhǔn)作為三線單一治療藥物用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并于2005 年2 月在我國上市。目前已在30多個(gè)國家獲準(zhǔn)使用該藥物。吉非替尼是第1個(gè)用于實(shí)體瘤治療的針對特定靶點(diǎn)的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，對癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用。
圖2為吉非替尼的結(jié)構(gòu)式
本信息是由Chemicalbook的利杰編輯整理。（2016-01-22）
已上市多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑類藥
已上市多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物 目前，美國FDA已批準(zhǔn)3個(gè)多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑上市或進(jìn)入快速通道，即治療腎癌、肝癌的索拉非尼；用于腎癌、胃腸道間質(zhì)瘤（GLST）的舒尼替尼和適于甲狀腺癌的凡德他尼。索拉非尼（Nexavar , BAY43-9006），為雙芳基脲類化合物，由德國拜耳公司研發(fā)，已于2005年在美國上市，用于治療晚期腎癌。Sorafenib是一種新型多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，可同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit 和Flt-3。它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Ⅱ期臨床研究提示，索拉非尼對晚期肝癌也有臨床療效，而Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證明了索拉非尼對肝癌患者的療效。
圖3為索拉非尼的結(jié)構(gòu)式
Sunitinib( Sutent, SU11248)為吲哚酮類衍生物，由輝瑞公司開發(fā)，是具有抗腫瘤和抗血管形成活性的口服小分子藥物。2006 年1 月美國FDA批準(zhǔn)Sunitinib上市，治療 GLST和晚期腎癌。同年8月輝瑞公司在歐洲申請將Sunitinib用于腎癌一線治療。Sunitinib能夠抑制VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR-1以及PDGFR-β、c-Kit、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。由于目前臨床除了Imatinib外，沒有治療晚期GIST的藥物，治療腎癌的藥物也很少，所以Sunitinib的研究成果令人鼓舞。
圖4為Sunitinib的結(jié)構(gòu)式
凡德他尼屬于4-苯胺基喹唑啉類化合物，是阿斯利康公司開發(fā)的一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR-2酪氨酸激酶抑制作用很強(qiáng)，其IC50 值為40 nmol·L-1，還可選擇性抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等) 以及絲氨酸- 蘇氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等)，2006 年2 月FDA批準(zhǔn)凡德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。臨床前和臨床研究表明凡德他尼對甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌有較好療效，且不良反應(yīng)較少。
圖5為凡德他尼的結(jié)構(gòu)式
生物活性
Brivanib (BMS-540215)是一種ATP競爭性的VEGFR2抑制劑，IC50為25 nM，對VEGFR-1和FGFR-1抑制作用適中，但比作用于PDGFR-β效果強(qiáng)240多倍。Phase 3。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| VEGFR2 | 25 nM |
| Flk1 | 89 nM |
| FGFR1 | 148 nM |
|
VEGFR1
() | 380 nM |
體外研究
Brivanib也抑制VEGFR-1和FGFR-1，IC50分別為0.38和0.148 μM。Brivanib對PDGFR-β, EGFR, LCK, PKCα 或JAK-3作用效果不大，IC50 都大于1900 nM。Brivanib 可抑制VEGF刺激的HUVECs細(xì)胞增殖，IC50為40 nM,作用于FGF刺激的HUVECs細(xì)胞增殖，IC50為276 nM。另一方面，Brivanib作用于腫瘤細(xì)胞系具有低細(xì)胞毒性。
體內(nèi)研究
Brivanib作用于攜帶H3396移植瘤的無胸腺鼠具有抗癌活性。Brivanib按60和90 mg/kg 劑量口服處理，完全一致腫瘤生長，TGI分別為85% 和97%。而且，Brivanib通過降低VEGFR-2的磷酸化作用而明顯抑制肝細(xì)胞移植瘤腫瘤生長。結(jié)果顯示，與對照組胺50 mg/kg和100 mg/kg劑量處理相比，攜帶06-0606移植瘤鼠的體重分別為55%和13%。Brivanib在治療HCC方面是非常有效的。