NMN是什么？

NMN全名nicotinamide mononucleotide，即煙酰胺單核苷酸，是一種自然存在的生物活性核苷酸，NMN有2種不規(guī)則存在形式，α和β；β異構(gòu)體是NMN的活性形式，分子量為334.221 g/mol。

圖：NMN的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和球棍模型

表：NMN的化學(xué)分類

因煙酰胺屬于維生素B3，因此NMN屬于維生素B族衍生物范疇，其廣泛參與人體多項(xiàng)生化反應(yīng)，與免疫、代謝息息相關(guān)。

NMN的來(lái)源有哪些？

NMN在日常食物中分布較廣，蔬菜如花椰菜（0.25–1.12mg NMN/100gm）和大白菜（0.0–0.90 mg NMN/100 gm），水果如鱷梨（0.36–1.60 mg NMN/100 gm）、西紅柿（0.26–0.30 mg NMN/100 gm），肉類如生牛肉（0.06–0.42 mg NMN/100 gm）都含有豐富的NMN。

NMN也可以經(jīng)內(nèi)源性物質(zhì)合成：1分子煙酰胺和1分子5-磷酸核糖基-1-焦磷酸（PRPP）在煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT或NAMPRT）催化作用下生成1分子NMN和1分子焦磷酸（PPi）。除煙酰胺可生成NMN，1分子煙酰胺核苷（NR）在煙酰胺核苷激酶（NRK）催化下磷酸化生成1分子NMN。

NMN有什么作用？

NMN是NAD+的前體，其功能也主要通過(guò)NAD+體現(xiàn)，因此首先要解釋一下NAD+：

NAD+又名輔酶I，全稱煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸，它廣泛分布在人體的所有細(xì)胞內(nèi)，參與上千種生物催化反應(yīng)，是人體內(nèi)必不可少的輔酶。

NAD+具體參與的反應(yīng)主要有以下幾種：生長(zhǎng)、DNA修復(fù)（PARPs介導(dǎo)）、SIRTs蛋白、NADP(H)合成。

① NADP(H)途徑：

NADP（H）的代謝比起NAD（H）有延遲，這不意味著NADP（H）轉(zhuǎn)化速率更慢，而代表著NADP（H）是NAD（H）的下游反應(yīng)，因?yàn)閮煞N反應(yīng)間有非常穩(wěn)定的“時(shí)差”。

NADP(H)池的大小僅為NAD(H)池的1/20，NAD+被NAD激酶消耗的比例，在正常情況下占總NAD+的10%左右，12pmol/百萬(wàn)細(xì)胞/小時(shí)，而NAD+的總消耗大約118pmol/百萬(wàn)細(xì)胞/小時(shí)。

②PARPs途徑：

在正常狀態(tài)下PARPs大約消耗1/3的NAD+，當(dāng)DNA受損需要修復(fù)時(shí)，PARPs的消耗會(huì)占到更大的、主導(dǎo)的地位。

③SIRTs途徑：

SIRTs在正常狀態(tài)下大約消耗1/3的NAD+，約32pmol/百萬(wàn)細(xì)胞/小時(shí)，占比和PARPs類似。

隨著年齡增加，NMN和NAD+水平均呈下降趨勢(shì)，而NAD+代謝產(chǎn)物NAM呈上升趨勢(shì)。

衰老過(guò)程中NAD+的下降被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病和殘疾的主要原因，如聽力和視力喪失，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙，免疫缺陷，自身免疫炎癥反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎、代謝障礙和心血管疾病。

因此，補(bǔ)充NMN提高了體內(nèi)NAD+含量，從而延緩、改善、防止衰老相關(guān)的多種表型，或年齡誘導(dǎo)的代謝紊亂、老年疾病等。作用具體有：

A、NAD+與晝夜節(jié)律

NAD+依賴的脫乙酰酶SIRT1通過(guò)連接調(diào)節(jié)NAD+補(bǔ)救途徑的酶反饋回路和晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路，成為晝夜節(jié)律與代謝之間的橋梁。

NAD+調(diào)節(jié)生物鐘是通過(guò)SIRT1實(shí)現(xiàn)的。SIRT1將BMAL1和PER2去乙酰化，而這和CLOCK的乙酰化功能是拮抗的，所以SIRT1能抑制CLOCK- BMAL1介導(dǎo)的clock genes的轉(zhuǎn)錄。因此，NAD+通過(guò)自身水平影響SIRT1去乙?；钚?，從而反過(guò)來(lái)影響包括NAMPT在內(nèi)的一系列生物鐘相關(guān)蛋白的表達(dá)。

生物鐘調(diào)節(jié)和很多疾病相關(guān)，包括但不限于睡眠障礙、糖尿病、腫瘤。很多病理過(guò)程都被生物鐘紊亂觸發(fā)，這種紊亂可能來(lái)自于遺傳，也可能來(lái)源于環(huán)境，總而言之，保持生物鐘正常工作在維持健康方面有重要作用。

具體見(jiàn)：

B、NAD+與神經(jīng)系統(tǒng)

Sirtuins是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的脫酰基酶，傳統(tǒng)上認(rèn)為它與哺乳動(dòng)物的熱量限制和衰老有關(guān)。這些蛋白在衰老過(guò)程中對(duì)維持神經(jīng)元的健康也起著重要作用。

在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中， SIRT1在結(jié)構(gòu)上起著重要作用，通過(guò)Akt-GSK3通路促進(jìn)軸索生長(zhǎng)、神經(jīng)突生長(zhǎng)和樹枝狀分支。突觸的發(fā)育和突觸強(qiáng)度的調(diào)節(jié)對(duì)記憶的形成至關(guān)重要，而sirtuins蛋白不論在生理還是損傷后，都對(duì)這一過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。SIRT1在海馬體可以以抑制型復(fù)合體形式存在，該復(fù)合體包含能調(diào)控microRNA-134的轉(zhuǎn)錄因子YY1。microRNA-134的分布具有腦特異性，能調(diào)控cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)。這對(duì)于突觸的形成和長(zhǎng)期的增強(qiáng)都很重要。

在神經(jīng)疾病發(fā)生發(fā)展中，SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用，這些疾病可能與SIRT1在代謝、抗應(yīng)激和基因組穩(wěn)定性方面的功能有關(guān)。激活SIRT1的藥物可能為治療這些疾病提供一種有希望的方法。

在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中， SIRT1在結(jié)構(gòu)上起著重要作用，通過(guò)Akt-GSK3通路促進(jìn)軸索生長(zhǎng)、神經(jīng)突生長(zhǎng)和樹枝狀分支。突觸的發(fā)育和突觸強(qiáng)度的調(diào)節(jié)對(duì)記憶的形成至關(guān)重要，而sirtuins蛋白不論在生理還是損傷后，都對(duì)這一過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。SIRT1在海馬體可以以抑制型復(fù)合體形式存在，該復(fù)合體包含能調(diào)控microRNA-134的轉(zhuǎn)錄因子YY1。microRNA-134的分布具有腦特異性，能調(diào)控cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)。這對(duì)于突觸的形成和長(zhǎng)期的增強(qiáng)都很重要。

在神經(jīng)疾病發(fā)生發(fā)展中，SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用，這些疾病可能與SIRT1在代謝、抗應(yīng)激和基因組穩(wěn)定性方面的功能有關(guān)。激活SIRT1的藥物可能為治療這些疾病提供一種有希望的方法。

C、NAD+與癌癥

增加NAD+水平治療癌癥的研究顯示：①NMNAT3過(guò)表達(dá)提高了線粒體NAD+水平，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②補(bǔ)充NA或NAM能抑制SCID小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和多器官腫瘤轉(zhuǎn)移。

其原理有：過(guò)量的NAD+會(huì)促進(jìn)線粒體呼吸，降低糖酵解，抵消癌細(xì)胞喜歡的Warburg代謝（比起氧化磷酸化更依賴于糖酵解的癌細(xì)胞能量代謝特性）；增加NAD+也會(huì)增加SIRT1和SIRT6的活性，兩者都通過(guò)下調(diào)β-catenin信號(hào)、下調(diào)糖酵解抑制腫瘤。

不過(guò)這當(dāng)中也存在矛盾與擔(dān)憂：NAD+促進(jìn)DNA修復(fù)和血管生成，有可能幫助癌細(xì)胞生長(zhǎng)（既有的對(duì)野生型小鼠的長(zhǎng)期研究未能提供促使腫瘤增加的任何證據(jù)）。而降低腫瘤NAD+水平后，隨著PARPs修復(fù)DNA損傷的能力降低，癌細(xì)胞/組織對(duì)化療藥物的敏感性將增加。在標(biāo)準(zhǔn)癌癥模型中進(jìn)一步測(cè)試NAD+補(bǔ)充劑的效果將非常重要。 

D、NAD+與肝功能

已知NAD+信號(hào)通路中的酶可以保護(hù)肝臟不受脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗的影響，這些都與脂肪肝疾病的發(fā)生有關(guān)。

NAMPT在高脂膳食誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用：抑制NAMPT將使高脂膳食造成的肝脂肪變性更嚴(yán)重，過(guò)表達(dá)NAMPT顯著改善肝脂質(zhì)積累；這種調(diào)節(jié)作用是通過(guò)“抑制NAMPT→減少NAD+→抑制SIRT1→減弱SREBP1的去乙酰化→SREBP1活性降低→FASN和ACC表達(dá)上調(diào)”產(chǎn)生的。

SIRT1及其下游靶點(diǎn)PGC-1a、PSK9和SREBP1維持線粒體功能、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸穩(wěn)態(tài)。SIRT2通過(guò)去乙酰化磷酸烯醇丙酮酸羧激酶來(lái)控制糖異生；SIRT3調(diào)控OXPHOS、脂肪酸氧化、酮生成和抗氧化應(yīng)激；SIRT6控制糖異生。

由于這些通路在肝臟中的重要性，維持NAD+水平對(duì)于維持器官良好功能必不可少。正常情況下，由于肥胖和衰老，NAMPT水平下降，CD38水平升高，導(dǎo)致到中年時(shí)，穩(wěn)態(tài)NAD+水平下降2倍。

將NAD+水平提高到年輕水平在預(yù)防和治療肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH方面收效顯著，同時(shí)還能改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和線粒體功能障礙，改善肝臟的健康，增強(qiáng)其再生能力，保護(hù)肝臟免受肝毒性損害。

E、NAD+與腎功能

老年腎臟中NAD+水平的降低和sirtuin活性的相應(yīng)降低在很大程度上是腎功能和順應(yīng)性隨年齡下降的原因。

①通過(guò)NAD+補(bǔ)充激活SIRT1和SIRT3保護(hù)高糖誘導(dǎo)的腎系膜細(xì)胞肥大，而用NMN治療小鼠以SIRT1依賴性的方式保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷(AKI)。

②5-氨基咪唑-4-羧胺核苷可刺激AMPK活性，增加NAD+水平，并以sirt3依賴的方式保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的AKI。

③小鼠補(bǔ)充NAM可刺激腎臟保護(hù)前列腺素PGE2的分泌，提升缺血后腎功能；NAM也可通過(guò)刺激NAD+合成抑制順鉑誘導(dǎo)的AKI 。

F、NAD+與骨骼肌

與年輕的野生型小鼠相比，小鼠的肌肉萎縮和炎癥標(biāo)志物以及胰島素信號(hào)和胰島素刺激葡萄糖攝取能力下降。用NAD+前體治療老年小鼠可顯著改善肌肉功能。

用NMN (500 mg/kg/day ip .連續(xù)7天)治療老年小鼠，可以通過(guò)增加線粒體功能、增加ATP生成、減少炎癥、將糖酵解II型肌肉轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸w維型肌肉，逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的有害變化。

G、NAD+與心臟功能

NAD+水平對(duì)正常心臟功能和損傷后的恢復(fù)至關(guān)重要。在所有NAD+依賴的信號(hào)蛋白中，SIRT3似乎是最重要的：

①SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙?；?，ATP減少，對(duì)主動(dòng)脈收縮高度敏感，可能是由于線粒體通透性過(guò)渡孔的調(diào)節(jié)因子CypD的激活。

②SIRT3-KO鼠在13個(gè)月大時(shí)就會(huì)出現(xiàn)纖維化和心肌肥厚，隨著年齡增長(zhǎng)，病情進(jìn)一步加劇，而NMN治療可以逆轉(zhuǎn)這種下降。

③無(wú)論是缺血前30分鐘(500 mg/kg, i.p.)或再灌注前和再灌注期間的重復(fù)給藥，使用NAMPT過(guò)表達(dá)或NMN治療都能顯著防止壓力過(guò)載和缺血-再灌注損傷，使梗死面積減少44%左右。

④使用NAD +前體治療也提高了老年MDX心肌病小鼠的心臟功能。

⑤NAD+前體改善了缺鐵誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型的線粒體、心臟功能。

⑥NAD+前體甚至可以通過(guò)激活SIRT3保護(hù)并恢復(fù)弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)(FRDA)心肌病小鼠模型的心臟功能到基本正常水平。

H、NAD+與血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞（EC）衰老是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能改變的病理生理過(guò)程，包括血管張力失調(diào)、內(nèi)皮通透性增加、動(dòng)脈硬化、血管生成和血管修復(fù)受損、EC線粒體生物生成減少等。

細(xì)胞周期失調(diào)、氧化應(yīng)激、鈣信號(hào)改變、高尿酸血癥和血管炎癥與EC衰老和血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。許多異常的分子通路與這些潛在的病理生理變化有關(guān)，包括SIRT1、Klotho、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活。

因?yàn)镾IRTs和血管衰老的關(guān)系，NAD+前體NMN的補(bǔ)充并且已經(jīng)在一些研究中體現(xiàn)出效果：

①NMN治療老年小鼠(8周內(nèi)每天給藥300 mg/kg)可恢復(fù)頸動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張(內(nèi)皮功能的一種測(cè)量方法)，同時(shí)降低主動(dòng)脈脈搏波速和彈性動(dòng)脈剛度。

②NMN (500 mg/kg/天，水送服，持續(xù)28天)對(duì)小鼠的治療取得顯著療效：通過(guò)促進(jìn)sirt1-依賴的毛細(xì)血管密度的增加，改善了老年小鼠的血液流動(dòng)和耐力。

③NMN通過(guò)改善老年小鼠年齡誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙以及神經(jīng)血管耦合（NVC）反應(yīng)，顯著提高老年小鼠認(rèn)知，并且NMN降低老齡鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體ROS，恢復(fù)NAD+、線粒體能量。

在血管內(nèi)皮中增加NAD+水平將可能成為一種增加老年人的活動(dòng)能力潛在療法，并能治療因血流減少而發(fā)生發(fā)展的疾病如：缺血-再灌注損傷、傷口愈合緩慢、肝功能障礙和肌肉肌病等。

I、NAD+與代謝障礙

NMN對(duì)脂肪代謝、糖代謝紊亂導(dǎo)致的肥胖、Ⅱ型糖尿病、生殖抑制都有改善作用，甚至能夠改善肥胖母親對(duì)雌性后代生殖的不良影響。

NAD+前體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)代謝障礙的治療作用