補(bǔ)充NDA+有哪些方式？
NAD+有這么多作用，我們應(yīng)該如何補(bǔ)充它？又為何選擇NMN？
依然先介紹合成NAD+的主要途徑：
NAD+的合成根據(jù)不同合成原料分為補(bǔ)救途徑、從頭合成途徑和Preiss-handler途徑。
a) 從頭合成途徑：將色氨酸（Trp）轉(zhuǎn)化為喹啉酸（QA），然后通過喹啉酸-磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（QPRT）轉(zhuǎn)化為NAMN。NAMN轉(zhuǎn)換為NAAD，并最終經(jīng)由NAD+合成酶（NADS）催化生成NAD+。
b) P-H合成途徑（又叫NA補(bǔ)救途徑）：煙酸（NA）經(jīng)NAPRT、NMNAT、NADS（NAD合成酶）合成NAD+。
c) 補(bǔ)救合成途徑（又叫NR補(bǔ)救途徑）：煙酰胺核糖（NR）或煙酰胺（NAM）經(jīng)NRK（煙酰胺核苷激酶）或NAMPT、NMNAT合成煙酰胺單核苷酸（NMN），NMN經(jīng)NMNAT1-3酶合成NAD+。
此外煙酸核苷（NAR）通過NRK催化也能產(chǎn)生NAMN，隨后經(jīng)1中的酶促反應(yīng)合成NAD+。
PNP：嘌呤核苷磷酸化酶；NRK：煙酰胺核苷激酶；QPRT：喹啉酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶NAPRT：煙酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；NAMPT：煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；NMNAT：煙酰胺單核苷酸腺苷酰轉(zhuǎn)移酶
而NAD+的體內(nèi)合成具有組織異質(zhì)性：
哺乳動(dòng)物各個(gè)組織器官NAD(H)濃度
哺乳動(dòng)物各組織器官對NAD+原料的偏好性，主要和它們表達(dá)的NAD合成酶組織特異性有關(guān)。
肝臟使用色氨酸從頭合成NAD+，在合成-使用NAD+循環(huán)過程中分泌大量NAM(煙酰胺)，這些煙酰胺可以隨循環(huán)被其他器官組織攝取利用。
內(nèi)源性煙酸（NA）在血液-組織器官的相互交換很少很慢，大多數(shù)組織器官并不依靠血液中的NA合成NAD。
肝臟以外的其他組織較為依賴循環(huán)系統(tǒng)輸送的NAM合成NAD。骨骼肌是攝取NAM合成NAD+效率最低的組織，小腸和脾臟是利用NAM合成NAD+效率最高的組織。
哺乳動(dòng)物各個(gè)組織器官NAD(H)各種合成酶的表達(dá)
哪些器官喜歡NMN，哪些不喜歡？
NMN的合成酶、消耗酶也具有組織特異性：
NMN在全身組織、器官中有廣泛的分布，且從胚胎發(fā)育時(shí)期就存在于多種細(xì)胞中。
對NAD+前體在各種組織和細(xì)胞內(nèi)的代謝和生物分布知之甚少，相比之下了解較多的是NMN的合成酶NAMPT和NRKs，以及NMN消耗酶NMNATs的表達(dá)。
（1）NAMPT
NAMPT在體內(nèi)無所不在，但組織間表達(dá)水平存在較大差異。在腦和心臟，NAMPT依賴的補(bǔ)救途徑是產(chǎn)NAD+的首選模式；而在骨骼肌，NRK依賴的補(bǔ)救途徑是產(chǎn)NAD+的首選模式。
（2）NMNATs（NMN消耗酶）
小鼠組織代謝譜表明，NMNAT亞型的活性遠(yuǎn)高于NAMPT，且除血液外，大多數(shù)組織中NMNAT亞型的活性不受限制。
（3）NRKs
NRK亞型的表達(dá)分析表明NRK1無所不在，而NRK2主要存在于骨骼肌中。與此一致的是，慢性NR補(bǔ)充引起肌肉的NAD +水平增加，但在大腦或白色脂肪組織收效甚微。
口服NMN對NAD+的促進(jìn)：
雖然不能在血清中檢測到完整結(jié)構(gòu)的NMN，口服NMN仍能夠很快（15min）提高雌性、雄性小鼠的NAD+水平：
NMN如何進(jìn)入細(xì)胞？
NMN進(jìn)入細(xì)胞的不同途徑
NMN在某些細(xì)胞表面有膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，能直接將NMN轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，所以NMN有兩種進(jìn)入細(xì)胞的方式：
①通過轉(zhuǎn)運(yùn)體直接進(jìn)入細(xì)胞：在2019年初，nature metabolism一篇論文證實(shí)了該想法，文章發(fā)現(xiàn)小鼠小腸內(nèi)有NMN特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體存在，叫做Slc12a8，這是一種氨基酸和多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，對NMN有很高的選擇性，并不轉(zhuǎn)運(yùn)和NMN結(jié)構(gòu)甚為相似NaMN。
②通過細(xì)胞膜表面的CD73去磷酸化為NR（通過平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ENTs）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨后再通過細(xì)胞質(zhì)的NRK酶催化為NMN，進(jìn)入線粒體被利用（線粒體無NRK）。
NAM既是NMN的前體，又是NAD+經(jīng)NADase活性消耗途徑CD38水解后的產(chǎn)物。因此NAD+的合成、利用、再生是一個(gè)
涉及胞內(nèi)胞外的循環(huán)。
NMN/NR→NAD+→NAM→NMN