背景及概述^[1]

2，5，6-三氯煙酸可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2?甲基戊二腈為反應(yīng)原料，先制備3?甲基哌啶?2，6?二酮，然后氯代得到2，3，6?三氯?5?甲基吡啶，最后將甲基氧化得到2，5，6-三氯煙酸。

制備^[1]

步驟一、3?甲基哌啶?2，6?二酮的制備

將H₂SO₄(80ml)、乙酸(500ml)和2?甲基戊二腈(128.0g，1184mmol)的溶液在室溫下進(jìn)行攪拌。然后，向其中滴加乙酸水溶液(100ml乙酸位于32ml水中)。在完全加入時，將該反應(yīng)加熱至130℃加熱1小時。然后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并對其進(jìn)行過濾除去固體，并用乙酸(100ml)進(jìn)行洗滌。然后，將濾液濃縮直至獲得一種殘余物。將這種殘余物傾倒到水(0.751)中，用Na₂CO₃將其pH調(diào)至5。通過過濾收集所得的固體并用冷水對其進(jìn)行洗滌，從而得到標(biāo)題化合物(101g，67％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行應(yīng)用。

步驟二、2，3，6?三氯?5?甲基吡啶的制備

將3?甲基哌啶?2，6?二酮和PCl₅(155.0g，743mmol)的良好粉狀混合物緩慢加熱至150℃并將其在該溫度下保持2小時。然后，將所得的溶液冷卻至室溫并緩慢將其傾倒到冰上。將所得的沉淀濾出，用冷水對其進(jìn)行洗滌并對其進(jìn)行干燥。然后，將所得的沉淀用EtOH?石油醚(1∶8)的混合物重結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(11.8g，51％)。

步驟三、2，5，6-三氯煙酸的制備

將2，3，6?三氯?5?甲基吡啶(方法48，11.8g，60.0mmol)在水(400ml)中的混懸液加熱至100℃。然后，在12小時內(nèi)分批向其中加入KMnO₄(28.5g，180.2mmol)。然后，將該反應(yīng)在100℃下攪拌2天，此期間再分批向其中加入10gKMnO₄。當(dāng)沒有起始材料剩余時，將該反應(yīng)趁熱過濾，用熱水(2×75ml)對其進(jìn)行洗滌并將所得的濾液冷卻至室溫。然后，將含水濾液用EtOAc(3×100ml)進(jìn)行萃取，隨后將其濃縮至50ml的體積。然后，將這種水溶液冷卻至0℃并用6.0MHCl將其pH調(diào)至1?2。然后，通過過濾收集所得的固體，用冷水對其進(jìn)行洗滌并將其干燥，從而得到標(biāo)題化合物(2.5g，18％)。

參考文獻(xiàn)

[1]CN200680010108.2可用作激酶抑制劑的吡唑基氨基吡啶衍生物