背景及概述[1][2]
碘普羅胺( Iopromide)，商品名為優(yōu)維顯(Ultravist)，是由德國(guó)先靈( Schering) 公司開發(fā)，于1985 年首次在德國(guó)上市，臨床用作X-射線造影劑，包含2，4，6-三碘-5-酰氨基-1，3-間苯二酰胺的母體結(jié)構(gòu)，為中性、非離子型化合物。碘普羅胺具有水溶性大、造影增強(qiáng)效果好、毒性較低、耐受性也較好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于數(shù)字減影血管造影、尿路、腎動(dòng)脈、心室、胃腸等造影以及CT 掃描等。從國(guó)家食藥監(jiān)局公開的藥品注冊(cè)信息顯示，德國(guó)先靈最早于2003 年獲得批準(zhǔn)向我國(guó)出口碘普羅胺，至今仍然沒有一家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)獲得該仿制藥的生產(chǎn)批件。臨床用碘普羅胺全部依賴進(jìn)口，該原料藥合成在國(guó)內(nèi)尚處于研發(fā)階段。其制備方法是由德國(guó)先令以美國(guó)公開發(fā)表，隨后多國(guó)發(fā)表了其各種改進(jìn)工藝及新方法，都不可避免存在缺陷，對(duì)于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化有較大的阻力，投資大，環(huán)境污染大。
用法用量[3]
溶液劑，碘濃度為240mg/ml、50ml，300mg/ml、20ml或 50ml，370mg/ml、50ml。
用法：1. 靜脈尿路造影：靜脈注射(碘濃度： 240mg/ml 或300mg/ml)1ml/kg。2.心血管造影：動(dòng)脈注射(碘濃度：370mg/ml)1～ 1.5ml/kg。
應(yīng)用[3]
適用于直接血管造影，如動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及靜脈造影，數(shù)字減影血管造影，計(jì)算體層攝影及尿路造影，關(guān)節(jié)腔及輸卵管造影，但不用于蛛網(wǎng)膜下腔造影。
藥理作用 [3-4]
本品為非離子型低滲透造影劑。在對(duì)未用麻醉或藥物抑制的大鼠注射碘普羅胺和其他低滲或高滲造影劑，結(jié)果表明碘普羅胺和甲泛酸胺一樣具有良好耐受性，比甲醇異泛影酸鹽和碘肽鹽遠(yuǎn)為優(yōu)越；而因其滲透性低，造成的疼痛也比后者為輕。故可推論碘普羅胺在選擇性周圍動(dòng)脈及腦動(dòng)脈造影的應(yīng)用上，改善了臨床耐受性。溶液呈中性，直接作用于血管，造影無(wú)疼痛，內(nèi)皮細(xì)胞耐受性好，副作用輕，對(duì)心率無(wú)影響，不會(huì)降低心肌收縮力，對(duì)血腦屏障影響小，神經(jīng)系統(tǒng)有良好耐受性。靜注給藥可進(jìn)行計(jì)算體層攝影，很少惡心、嘔吐，過敏反應(yīng)極少，不影響血液滲透性，很少引起血循環(huán)障礙。
毒理作用[4]
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，靜注碘普羅胺300mgI/ml的小鼠的LD50為73.1g/kg；大鼠的LD50為50.5g/kg；靜注碘普羅胺370mgI/ml的小鼠的LD50為70.3g/kg、大鼠的LD50為57.0g/kg、狗的LD50為38.0g/kg。
不良反應(yīng)[4]
靜脈注射造影劑有關(guān)的不良反應(yīng)通常是輕微至中等程度而且是暫時(shí)的，但嚴(yán)重反應(yīng)，甚至致命性的反應(yīng)也曾有報(bào)告。
1）惡心、嘔吐、紅斑、疼痛和濕熱感是最常見的反應(yīng)。濕熱感或惡心感可以通過減慢注射速率，或暫停注射來(lái)改善。其它可能發(fā)生的癥狀是：寒顫、發(fā)熱、出汗、頭痛、暈眩、面色蒼白、虛弱、窒息感、喘氣、血壓升高或降低、蕁麻疹、各類皮疹、水腫、痙攣、發(fā)抖、噴嚏和流淚。這些反應(yīng)可能是休克的先兆而與造影劑的用量及給藥方式無(wú)關(guān)。這時(shí)，應(yīng)立即停止注入造影劑，必要時(shí)，進(jìn)行診斷性的靜脈給藥治療。針管以選用軟性插管為宜，以便緊急時(shí)，立即采取措施。檢查室應(yīng)配急救藥、氣管插管和呼吸器。經(jīng)驗(yàn)表明，有過敏傾向的患者，更易引起上述反應(yīng)。
2）嚴(yán)重反應(yīng)需要急救的情況可能有：循環(huán)紊亂伴有外周血管舒張，血壓下降反射性心跳過速，呼吸困難，激動(dòng)，精神錯(cuò)亂，紫紺以至于意識(shí)喪失，血管外注射造影劑很少導(dǎo)致嚴(yán)重的組織反應(yīng)。
3）現(xiàn)已了解血管造影和其他會(huì)導(dǎo)致造影劑進(jìn)入腦動(dòng)脈的檢查，可引發(fā)神經(jīng)癥狀如昏迷、短暫性精神錯(cuò)亂和嗜眠癥，一過性輕癱，視力障礙，面肌松弛及癲癇癥發(fā)作，有癲癇病史或有腦損傷性癲癇的病人較易發(fā)作，罕見的情況下，也可由靜脈內(nèi)使用造影劑而誘發(fā)。
4）罕見短暫的腎功能衰竭，延遲反應(yīng)偶爾發(fā)生。
5）不排除造影劑過敏的先兆。
注意事項(xiàng)[4]
1．使用造影劑前應(yīng)做碘過敏試驗(yàn)。經(jīng)驗(yàn)表明，有過敏傾向的患者較他人更易發(fā)生過敏反應(yīng)。對(duì)這種病例，有些醫(yī)師預(yù)防性地給予抗組織胺藥或皮質(zhì)類固醇。但造影劑與預(yù)防性藥物不可混合注射。
2．檢查當(dāng)日病人須空腹但予以充足水分。必須先糾正水、電解質(zhì)紊亂，對(duì)有這種傾向者尤為重要。腹部血管造影和尿路造影時(shí)，腸內(nèi)無(wú)糞塊及氣體可提高診斷效果。病人自檢查前二日起禁食易產(chǎn)氣食物，特別是豌豆、黃豆、扁豆、色拉、水果、黑面包、新鮮面包和未烹飪的蔬菜。檢查前日，病人應(yīng)于下午六時(shí)后禁食，當(dāng)晚宜服緩瀉劑。嬰幼兒檢查前不應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間禁食和使用瀉劑。
3．使病人鎮(zhèn)靜的措施和給予適當(dāng)藥物可使病人避免過度興奮、不安和疼痛。這些因素可誘發(fā)副作用或加劇造影劑反應(yīng)。
4．將造影劑加熱至體溫，可增加其耐受性。
5．造影劑應(yīng)盡可能在病人仰臥時(shí)注入。經(jīng)驗(yàn)表明，給藥后應(yīng)繼續(xù)觀察病人至少30分鐘，而嚴(yán)重的副作用大多發(fā)生在這段時(shí)間內(nèi)。
6．非立即使用時(shí)，勿將本品吸入注射器內(nèi)，檢查后所剩造影劑必須廢棄。
7．碘造影過敏、嚴(yán)重的肝腎功能損害、心臟和循環(huán)功能不全、肺氣腫，一般情況極差，重度腦動(dòng)脈硬化、長(zhǎng)期的糖尿病、腦性痙攣狀態(tài)，潛在性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、多發(fā)性骨髓瘤患者需特別仔細(xì)地權(quán)衡檢查的利弊。
8．多發(fā)性骨髓瘤、長(zhǎng)期糖尿病、多尿、少尿、痛風(fēng)、嬰幼兒及一般情況極差的患者，即使注射低滲造影劑，術(shù)前亦不應(yīng)限制液體入量。
9．孕婦使用本品是否安全尚無(wú)定論，但妊娠期應(yīng)避免輻射，故要仔細(xì)權(quán)衡X線檢查的利害得失，而不論其是否使用造影劑。
10．嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)前宜給予α受體阻滯劑，以防止高血壓危象。
11．注射經(jīng)腎排泄的含碘造影劑后，甲狀腺組織攝取診斷甲狀腺異常的放射性同位素的能力降低可達(dá)二周，個(gè)別病員甚可更長(zhǎng)。
禁忌[5]
1）對(duì)碘過敏、嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)者禁用。
2）孕婦及急性盆腔炎禁做子宮輸卵管造影。
3）嚴(yán)重肝、腎損害，心血管功能不全，肺氣腫，活動(dòng)性肺結(jié)核，重度腦動(dòng)脈硬化及全身狀況差者慎用。
藥物相互作用[4]
使用造影劑可能會(huì)導(dǎo)致短暫性腎功能不全，這可使服用降糖藥（二甲雙胍）的糖尿病人發(fā)生乳酸性中毒。作為預(yù)防，在使用造影劑前48小時(shí)應(yīng)停服雙胍類降糖藥，只有在腎功能穩(wěn)定后再恢復(fù)用藥。
制備 [4]
方法1：以價(jià)廉易得的5-硝基異酞酸為原料，通過還原、碘化以及與SOCl2反應(yīng)得到5-氨基-2，4，6-三碘異酞酰氯5，再與甲氧基乙酰氯發(fā)生?；詈笠来闻c3-氨基- 1，2-丙二醇和3-甲胺基- 1，2-丙二醇反應(yīng)得到碘普羅胺。
方法2：碘普羅胺的制備方法包括下述的步驟：
S1)以5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸為原料，在酸催化下與甲醇酯化制得5-氨基-2，4，6-三碘異酞甲酯(式4)；
S2)5-氨基-2，4，6-三碘異酞甲酯(式4)與甲氧基乙酰氯反應(yīng)制得5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞甲酯(式3)；
S3)5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞甲酯(式3)與3-氨基丙二醇反應(yīng)制得5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞酸(2，3-二羥基丙基)酰胺甲酯(式2)；
S4)5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞酸(2，3-二羥基丙基)酰胺甲酯與3-甲基氨基丙二醇反應(yīng)得到碘普羅胺(式1)。
主要參考資料
[1] CN201611248472.4一種碘普羅胺的制備方法
[2] 碘普羅胺的合成工藝優(yōu)化研究
[3] 臨床常用藥物
[4] 注射用碘普羅胺說明書
[5] 臨床用藥速查手冊(cè)