介紹

羥鈷胺鹽包括羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽，它們是維生素 B12 系列產品，被收錄在歐洲藥典中，因其在體內存留時間長，故被稱為長效 B12。羥鈷胺醋酸鹽具有以鈷離子為中心的八面體結構，其中鈷離子與周圍配體通過配位鍵連接，形成典型的八面體配位幾何結構，分子式為C64H93CoN13O17P。外觀為暗紅色結晶或結晶性粉末，吸濕性強，屬于維生素類藥物。

圖一 羥鈷胺醋酸鹽

應用

羥鈷胺醋酸鹽用于治療和預防維生素B12缺乏癥，治療周圍神經病變及巨幼紅細胞貧血，促進核酸的生物合成和蛋白質的合成，對嬰幼兒的生長發(fā)育有重要作用。大劑量注射可用于治療急性氰化鈉中毒，它能夠與氰離子直接絡合，不需要血紅蛋白參與，適合火災現場煙氣吸入患者的院前救治，還可用于治療煙草毒弱視和 Leber 氏視神經萎縮。

合成

現有合成的缺點

目前，羥鈷胺醋酸鹽的生產方法主要有如下幾種。

(1) 以氰鈷胺為前體加入化學試劑進行化學反應，之后提取方法為溶媒法，即 ：用苯酚 - 氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調 PH 使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，后經靜態(tài)結晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。溶媒法制備羥鈷胺醋酸鹽的工藝，由于其采用大量有機溶媒，工藝操作復雜，環(huán)境污染重，職業(yè)危害大，已不被采用。

(2) 采用的前體為氰鈷胺，反應中加入例如冰醋酸等化學試劑，控制一定溫度反應 6 ～ 9h 后得到羥鈷胺的反應液，然后經大孔樹脂柱吸附、解析后，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調 PH 使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，后經靜態(tài)結晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。該工藝的缺點在于 ：由于氰鈷胺為前體，其性質穩(wěn)定，反應中需加入化學物質促使反應完成，同時在反應中須嚴格控制溫度、PH，因此，反應不易控制，且產物較復雜。同時由于化學試劑的過量加入，其殘留物或同系物的產生給后序提取增加了難度，同時更為嚴重的是反應時由氰鈷胺脫離下的氰根需在反應或后續(xù)提取中完全去除，職業(yè)防護要求嚴格 ；另外，在提取工藝中缺乏展層工藝，大孔樹脂的作用僅是用于濃縮產品，因此，產品純度較低。同時，該工藝的缺點還在于由于反應中加入冰醋酸保證反應的 PH，因此在反應時已生成部分羥鈷胺醋酸鹽，不但工藝長，而且由于轉化不徹底，羥鈷胺醋酸鹽又成為雜質，且后續(xù)除雜僅有結晶一步工藝，因此，產品雜質高，目前，歐洲藥典規(guī)定的指標為 ：含量≥ 96 ～ 102％，有關物質≤ 5％。另外，由于結晶采用靜態(tài)結晶，結晶時間長，在 24h 以上。上述工藝的操作難度大，生產周期長，收率較低，產品雜質較高，產廢量較大，環(huán)保投入較高[1]。

新合成方法

將 2.4Kg 甲鈷胺配制成 2000μg/ml 的甲鈷胺溶液，用 20％的醋酸調節(jié) PH 為 3.18，開啟空氣攪拌，在 17000LX 下光照至反應液中羥鈷胺醋酸鹽的含量為 98.3％，將反應液吸附于苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為 100L/h，水洗后用 450L 丙酮水溶液 ( 其中丙酮∶水＝ 5 ∶ 95) 展層，展層速度為 100L/h，當出口顏色由淺紅色變至無色時，將 350L 40％的丙酮水溶液以 100 ～ 250L/h 的速度通過樹脂柱進行解析，收集紅色的結晶原液，開啟攪拌，向結晶原液中加入 600L 密度為 0.810g/ml 的丙酮溶液，攪拌 1h，靜置 4h，抽濾后得到羥鈷胺醋酸鹽 2.39Kg，產品收率為 99.6％，含量為 98.22％，有關物質為 1.20％。

參考文獻

[1]張拴兵,王玉鋒.一種制備羥鈷胺鹽的方法[P].河北省:CN201110207725.4,2014-04-02.