背景及概述^[1-2]

硫普羅寧(tiopronin)是一種新型的含巰基甘氨酸衍生物，化學(xué)名為N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，臨床上主要用于改善各類急、慢性肝炎的肝功能、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷及重金屬的解毒、降低放、化療的不良反應(yīng)和預(yù)防放、化療所致白細(xì)胞減少癥等。硫普羅寧能對(duì)抗各種肝損害，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜，改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)加快乙醇和乙醛的降解與排泄、阻止甘油三酯在肝內(nèi)的堆積和肝纖維細(xì)胞的增生有重要作用，是一個(gè)很有前途的臨床治療藥物。但臨床醫(yī)生在使用硫普羅寧時(shí)，要仔細(xì)閱讀說明書，正確使用該藥，尤其是對(duì)于有過敏反應(yīng)可能的患者要嚴(yán)格掌握使用的適應(yīng)證。

作用與用途^[3]

硫普羅寧為一種新型的含巰基類化合物，在參與機(jī)體生化代謝方面具有重要作用。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，硫普羅寧可使肝細(xì)胞線粒體中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細(xì)胞功能，對(duì)抗各種肝損傷負(fù)效應(yīng)。亦有人認(rèn)為硫普羅寧對(duì)線粒體的作用可能是其對(duì)抗多種肝損傷、保護(hù)肝細(xì)胞的主要機(jī)制。硫普羅寧含有巰基，能與某些自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑，在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品能逆轉(zhuǎn)由四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及乙醇等引起的急性肝損傷，對(duì)這些化學(xué)物質(zhì)所致的肝ALT、AST升高及蛋白比值倒置等均有明顯的糾正作用。同時(shí)本品還能加速乙醇在體內(nèi)的排泄，防止甘油三酯堆積，抑制過氧化物產(chǎn)生，促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。此外，硫普羅寧還可激活銅、鋅-SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用。硫普羅寧可促進(jìn)重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護(hù)肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。還可通過提供巰基發(fā)揮其解毒和組織細(xì)胞保護(hù)作用，從而治療因化療或放療引起的白細(xì)胞減少。

臨床應(yīng)用^[2]

硫普羅寧主要用于：①脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及藥物引起的肝炎的治療。②重金屬中毒的治療。③降低化療和放療的副作用，升高白細(xì)胞，并可預(yù)防化療、放療所致二次腫瘤的發(fā)生。

1. 在各種肝病中的應(yīng)用

1）治療慢性肝炎

硫普羅寧治療慢性肝炎可取得較滿意療效。收治各型肝炎患者共190例，治療組108例，其中慢性乙型肝炎85例、慢性丙型肝炎19例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型3例；對(duì)照組92例，其中慢性乙型肝炎71例、慢性丙型肝炎18例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型2例。對(duì)照組給予曲匹布通片、葡醛內(nèi)酯片、強(qiáng)力寧片或甘草酸二銨膠囊等治療；治療組在上述藥物治療的基礎(chǔ)上加用硫普羅寧靜滴，1次/d，4wk為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平顯著下降（P＜0.001），白蛋白比例顯著升高（P＜0.001），說明硫普羅寧具有減輕肝細(xì)胞炎癥、降低轉(zhuǎn)氨酶水平和提高白蛋白比例作用，而且不良反應(yīng)少，易于耐受。

2）治療酒精性肝炎

將住院的80例酒精性肝炎患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組給予甘草酸二銨膠囊、苦黃顆粒、門冬氨酸鉀鎂等常規(guī)護(hù)肝、降酶、退黃藥物治療；治療組在上述藥物治療的基礎(chǔ)上再加用硫普羅寧0.2g靜滴，1次/d，4wk為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組顯效10例、有效24例，總有效率85%；對(duì)照組顯效5例、有效21例，總有效率65%。兩組比較，P＜0.05。研究結(jié)果表明，硫普羅寧治療酒精性肝炎患者能顯著改善納差、惡心、嘔吐、乏力、腹脹和皮膚瘙癢等癥狀，在降低血清膽紅素水平以及改善肝功能等方面具有良好的效果，且使用安全，未見明顯不良反應(yīng)。

3）治療脂肪肝

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，脂肪肝已成為臨床常見疾病，相當(dāng)一部分患者的預(yù)后表現(xiàn)為脂肪性肝纖維化與肝硬化。用硫普羅寧治療脂肪肝取得了良好效果。150例患者隨機(jī)分為兩組，治療組100例，對(duì)照組50例。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5%葡萄糖液中靜滴，1次/d；對(duì)照組給予甘草酸二銨150mg加入5%葡萄糖液中靜滴，1次/d。兩組療程均為1個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組治愈18例、顯效55例、好轉(zhuǎn)15例，總有效率88%；對(duì)照組治愈5例、顯效11例、好轉(zhuǎn)16例，總有效率64%。臨床觀察證實(shí)，硫普羅寧能減輕脂肪性肝病的程度，改善肝功能和降低血清TG、TC水平，改善患者的臨床癥狀，且未見明顯毒、副反應(yīng)。

4）治療肝硬化

選擇診斷為乙型肝炎后早期肝硬化患者99例，隨機(jī)分為治療組36例，對(duì)照組33例。治療組在應(yīng)用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K1基礎(chǔ)上加用硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液中靜滴，1次/d，6wk為1個(gè)療程；對(duì)照組在應(yīng)用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K1基礎(chǔ)上給予甘草酸二銨注射液，療程同治療組。結(jié)果顯示，治療組顯效25例(69.4％)，有效9例(25.0％)，無效2例(5.6％)；對(duì)照組顯效14例(42.4％)，有效12例(36.4％)，無效7例(21.2％)，有顯著性差異。用硫普羅寧治療早期肝硬化有較好效果，且經(jīng)濟(jì)、使用方便，不良反應(yīng)輕微，值得臨床進(jìn)一步研究。

5）治療兒童急性甲型肝炎

急性病毒性黃疸型甲型肝炎是危害兒童健康的消化系統(tǒng)常見傳染病之一，經(jīng)糞、口途徑傳播，兒童較易患病。用硫普羅寧治療兒童甲型肝炎，取得了滿意療效。臨床收治患者共92例，隨機(jī)分成治療組49例，平均年齡(7.48±0.59)歲；對(duì)照組43例，平均年齡(7.42±0.64)歲。兩組均采用常規(guī)保肝、降酶治療，靜脈滴入維生素C、肌苷、注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，治療組加用硫普羅寧0.1g加入10％葡萄糖液250mL中靜滴，1次/d，連用7d。結(jié)果顯示，治療組在癥狀、體征特別是在黃疸消退及降轉(zhuǎn)氨酶方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。經(jīng)過近2年的觀察，未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)兒童生長、發(fā)育及各器官的不良反應(yīng)，說明硫普羅寧是一種治療甲型肝炎安全、有效的藥物。

2. 對(duì)腫瘤患者輔助治療

1）在晚期胃癌化療中的應(yīng)用

用聯(lián)合硫普羅寧治療提高臨床療效，有效地減輕了化療藥物的肝毒性，可預(yù)防化療中白細(xì)胞減少，提高晚期腫瘤患的生存質(zhì)量。病例選擇經(jīng)胃鏡及病理檢查確診為不能手術(shù)的晚期胃癌患者70例，隨機(jī)分為治療組35例，對(duì)照組35例。治療組采用FolFox方案并加用硫普羅寧0.3g加入5％葡萄糖液500mL中靜滴，1次/d，連用5d；對(duì)照組僅用FolFox方案。治療1個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，硫普羅寧聯(lián)合化療治療晚期胃癌能夠很好地發(fā)揮增效、減毒作用，值得進(jìn)一步研究。

2）在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療中的應(yīng)用

采用對(duì)照研究，將56例患者分為兩組，預(yù)防組30例，共接受95個(gè)周期化療，

在化療同時(shí)予以硫普羅寧；對(duì)照組26例，單純化療，共接受55個(gè)周期化療。觀察兩組患者的肝損害發(fā)生率差異，并評(píng)價(jià)硫普羅寧治療肝損害的療效。結(jié)果顯示，在化療期間配合使用硫普羅寧可有效保護(hù)肝臟細(xì)胞，明顯降低化療藥物性肝損害的發(fā)生率，肝損害的嚴(yán)重程度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)輕于對(duì)照組，并可使受損肝臟迅速恢復(fù)正常而不影響化療周期的按時(shí)進(jìn)行，從而保證化療的有效性及安全性。

3）在腫瘤患者放療所致白細(xì)胞減少中的應(yīng)用

收治37例放療引起的白細(xì)胞減少患者，他們接受60Co常規(guī)照射，放療中查血常規(guī)，自血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的第2天起開始將硫普羅寧0.2g加至5%～10%的葡萄糖液或生理鹽水250～500mL中靜滴，1次/d，共用至放療結(jié)束。觀察患者血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板的變化，同時(shí)觀察硫普羅寧可能引起的副作用。結(jié)果顯示，37例中33例(89.2%)有效，其中22例(59.5%)顯效，治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值均高于治療前(P＜0.05)，提示硫普羅寧可降低放療的毒、副作用，升高白細(xì)胞數(shù)，而且不影響治療。

4）在乳腺癌化療中的應(yīng)用

在化療過程中同時(shí)使用及化療后應(yīng)用硫普羅寧，收到了明顯效果。所有病例均為乳腺癌術(shù)后應(yīng)用CMF方案（環(huán)磷酰胺、甲氨碟蛉、氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用）化療患者，治療組26例，對(duì)照組20例。治療組在應(yīng)用CMF方案前7d開始口服硫普羅寧0.2g，3次/d，連用21d；對(duì)照組在應(yīng)用CMF方案化療前7d開始口服肌苷片0.2g，3次/d，連用21d。結(jié)果顯示，治療組化療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）值無明顯變化(P＞0.05)；對(duì)照組化療前后比較，化療后ALT值增高，差異有顯著性(P＜0.01)?；熀髮?duì)照組ALT值明顯高于治療組，差異有顯著性(P＜0.05)，說明硫普羅寧能夠預(yù)防化療所致的肝損害，保護(hù)肝功能效果優(yōu)于肌苷。

3. 在中毒搶救中的應(yīng)用

1）在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療中的應(yīng)用

將收治的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后出現(xiàn)輕度肝損傷的患者40例隨機(jī)分為治療組（20例）和對(duì)照組（20例）。治療組患者除給予清除毒物處理及應(yīng)用特效解毒藥外，對(duì)I度肝損傷患者還靜滴硫普羅寧0.2g，1次/d，連用6～8d；對(duì)照組治療前處理同治療組，但對(duì)I度肝損傷患者口服葡醛內(nèi)酯片0.2g，3次/d，益肝靈片77mg，3次/d，連用6～8d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致I度肝損傷患者加用硫普羅寧進(jìn)行保肝治療，治療組ALT值低于治療前且遠(yuǎn)低于對(duì)照組保肝治療后的ALT值，說明硫普羅寧在急性有機(jī)磷中毒中的保肝作用強(qiáng)于常規(guī)保肝藥物，可較好地改善肝功能、加強(qiáng)肝臟解毒功能，使急性有機(jī)磷中毒患者早日康復(fù)，值得臨床進(jìn)一步研究。

2）在慢性苯中毒治療中的應(yīng)用

按職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)(GBZ68-2002)選擇慢性苯中毒患者136例，隨機(jī)分為治療組68例，對(duì)照組68例，兩組在年齡、性別、病程等方面具有可比性(P＞0.05)。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖溶液250mL中靜滴，1次/d，連續(xù)15d，后再改口服片劑0.1g/次，3次/d，連服15d；對(duì)照組給予肌苷0.4g加入5％葡萄糖溶液250mL中靜滴，1次/d，連續(xù)15d，后再改口服肌苷片劑0.2g/次，3次/d，連服15d。結(jié)果顯示，應(yīng)用硫普羅寧治療后，患者在輕、中、重度中毒各階段的白細(xì)胞數(shù)均比治療前有明顯提高，療效優(yōu)于對(duì)照組；神經(jīng)衰弱癥狀中乏力癥狀改善較對(duì)照組明顯。硫普羅寧使用方便、安全，無明顯不良反應(yīng)。硫普羅寧有望作為治療慢性苯中毒的一種較理想的藥物。

3）在鉛吸收治療中的應(yīng)用

將診斷為鉛吸收的患者100例隨機(jī)分為3組：A組單純口服硫普羅寧，計(jì)30例；B組使用依地酸鈣鈉，計(jì)38例；C組聯(lián)合使用依地酸鈣鈉與硫普羅寧，計(jì)32例。治療4wk后，通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，C組驅(qū)鉛療效，提示依地酸鈣鈉與硫普羅寧有協(xié)同作用。尤其對(duì)鉛中毒合并或兼有肝臟損害如重金屬中毒性肝炎、脂肪肝患者，選擇依地酸鈣鈉與硫普羅寧聯(lián)合用藥療效更佳。

4）在急性酒精中毒治療中的應(yīng)用

近年來，急性酒精中毒成為常見急癥之一。將急性酒精中毒患者110例隨機(jī)分為兩組：治療組為硫普羅寧聯(lián)合納洛酮組，58例；對(duì)照組為單用納洛酮組，52例。結(jié)果顯示，硫普羅寧聯(lián)合納洛酮治療對(duì)急性酒精中毒患者有良好的療效，清醒時(shí)間和1h清醒數(shù)均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療(P＜0.05)，并未見任何不良反應(yīng)，值得在急性酒精中毒的臨床救治中進(jìn)一步研究。

4. 在其它疾病治療中的應(yīng)用

1）在急性胰腺炎肝損害中的應(yīng)用

將76例入選AP患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各38例，兩組患者均給予包括禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、維持水和電解質(zhì)平衡、抗炎、抑制胰液分泌等在內(nèi)的支持治療。治療組還給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液250mL中靜滴，1次/d，聯(lián)合前列地爾20g加入5％葡萄糖液100mL中靜滴，1次/d，直至血、尿淀粉酶和肝功能完全恢復(fù)正常。結(jié)果顯示，治療組肝功能恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，且治療組肝功能較對(duì)照組明顯改善。兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。硫普羅寧聯(lián)合前列地爾治療AP所致肝損害安全、有效。

2）在腎移植術(shù)后肝損害中的應(yīng)用

隨著腎移植手術(shù)的廣泛開展，腎移植術(shù)后肝損害的治療和預(yù)防成了不容忽視的問題。另外，腎移植術(shù)后患者需長期服用抗排斥藥物，出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)還需加大劑量使用，因此極易導(dǎo)致藥物性肝損害。將入選的60例患者隨機(jī)分為兩組，即聯(lián)合治療組38例和對(duì)照組22例。聯(lián)合治療組在常規(guī)抗病毒、護(hù)肝等基礎(chǔ)上采用硫普羅寧300mg加入5%葡萄糖液250mL中并聯(lián)合甘草酸二銨注射液靜滴，1次/d；對(duì)照組在采用與聯(lián)合治療組相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甘草酸二銨注射液靜滴，1次/d。兩組療程均為14d，觀察療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組38例，顯效27例、有效8例，總有效率92.1％；對(duì)照組22例，顯效6例、有效9例，總有效率68.2％。兩組患者肝功能、臨床癥狀均明顯改善，兩組之間總有效率差異有顯著性(P＜0.01)。

3）在藥物性肝損害治療中的應(yīng)用

將收治的住院患者200例分為兩組，治療組108例（抗結(jié)核藥引起85例，雌激

素類引起19例，抗精神病藥引起4例），對(duì)照組92例（抗結(jié)核藥引起71例，雌激素類引起18例，抗精神病藥引起3例）。對(duì)照組給予曲匹布通片、葡醛內(nèi)酯片、強(qiáng)力寧片等治療；治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用硫普羅寧0.2g加入10％葡萄糖液250mL中靜滴，1次/d，療程4wk。結(jié)果顯示，治療組在改善肝功能方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

用法與用量^[3]

肝病治療：飯后口服，每次1～2片，每日3次，連服12周，停藥3個(gè)月后繼續(xù)下一療程；急性病毒性肝炎初期每次2～4片，每日3次，連服1～3周，以后每次1～2片，每日3次。

重金屬中毒：每次1～2片，每日2次。

化療及放療引起的白細(xì)胞減少癥：飯后口服，化療及放療前一周開始服用，每次2～4片，每日2次，連服3周。

不良反應(yīng)^[3]

偶見出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱等過敏或胃腸道反應(yīng)。重癥肝炎或伴有高度黃疸、頑固性腹水、消化道出血、合并糖尿病或腎功能不全的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。

注意事項(xiàng)^[3]

1.本品應(yīng)密封、遮光于陰涼處保存。

2.孕婦、哺乳婦女、兒童及對(duì)本品有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者禁用。

制劑^[3]

片劑：0.1g。

制備^[4]

一種原料易得、收率高的保肝藥的合成工藝。工藝步驟為：

1）2?溴丙酰氯的合成。

2）2一溴代丙酰甘氨酸的合成。

3）硫普羅寧的合成。

主要參考資料

[1] 硫普羅寧臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

[2] 硫普羅寧的藥理作用及臨床應(yīng)用

[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[4] CN201110218769.7一種保肝藥的合成工藝