【背景及概述】[1][2]
硫普羅寧(tiopronim，商品名：凱西萊)，化學名：N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，為20世紀60年代日本研制的一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，80年代國外應(yīng)用于臨床。其側(cè)鏈上的游離巰基被認為是人體新陳代謝的保護劑，多年來主要作為一種肝功能改善劑應(yīng)用于臨床。硫普羅寧為一種新型的含巰基類化合物，在參與機體生化代謝方面具有重要作用。藥理實驗證實，硫普羅寧可使肝細胞線粒體中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細胞功能，對抗各種肝損傷負效應(yīng)。亦有人認為硫普羅寧對線粒體的作用可能是其對抗多種肝損傷、保護肝細胞的主要機制。硫普羅寧含有巰基，能與某些自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑，在體內(nèi)形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)。動物實驗表明，本品能逆轉(zhuǎn)由四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及乙醇等引起的急性肝損傷，對這些化學物質(zhì)所致的肝ALT、AST升高及蛋白比值倒置等均有明顯的糾正作用。同時本品還能加速乙醇在體內(nèi)的排泄，防止甘油三酯堆積，抑制過氧化物產(chǎn)生，促進壞死肝細胞的再生和修復(fù)。此外，硫普羅寧還可激活銅、鋅-SOD酶以增強其清除自由基的作用。硫普羅寧可促進重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。還可通過提供巰基發(fā)揮其解毒和組織細胞保護作用，從而治療因化療或放療引起的白細胞減少。
【適應(yīng)癥】[1]
硫普羅寧主要用于：①脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及藥物引起的肝炎的治療。②重金屬中毒的治療。③降低化療和放療的副作用，升高白細胞，并可預(yù)防化療、放療所致二次腫瘤的發(fā)生。
【規(guī)格】[1]
片劑：0.1 g。粉針劑：100mg/支。腸溶膠囊：100mg；200mg。
【用法用量】[1]
1. 肝病治療：飯后口服，每次1～2片，每日3次，連服12周，停藥3個月后繼續(xù)下一療程；急性病毒性肝炎初期每次2～4片，每日3次，連服1～3周，以后每次1～2片，每日3次。
2. 重金屬中毒：每次1～2片，每日2次。
3. 化療及放療引起的白細胞減少癥：飯后口服，化療及放療前一周開始服用，每次2～4片，每日2次，連服3周。
【藥理作用及作用機制】 [2]
1. 對肝臟組織、細胞的保護作用
其作用機制為：①能夠防止四氯化碳乙硫氨酸、毒蕈粉及撲熱息痛對肝臟的損害，并可預(yù)防由于四氯化碳而導(dǎo)致的肝壞死。可加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆積，對酒精性肝損傷有顯著修復(fù)作用。②可使肝細胞線粒體中的ATPase活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細胞功能，對抗各類肝損傷負效應(yīng)。③ 可促進肝細胞再生，表現(xiàn)為乳酸脫氫酶活性、蘋果酸酶活性、DNA含量及肝總蛋白含量均升高。④結(jié)構(gòu)中含有巰基，能與自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑，還可激活銅、鋅、SOD酶以增強其清除自由基的作用。
2. 重金屬和藥物的解毒作用
硫普羅寧可促進重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。
3. 防治放、化療引起的外周血白細胞減少
硫普羅寧對于因化療或放療引起的白細胞減少的保護主要也是通過提供巰基而發(fā)揮其解毒和組織細胞保護作用。
4. 防治早老性白內(nèi)障
硫普羅寧對于老年性早期白內(nèi)障及玻璃體混濁的患者有較好的療效，系通過抑制造成白內(nèi)障的生化素的應(yīng)激反應(yīng)，抑制晶體蛋白的凝聚。
5. 其他
硫普羅寧尚有減少組織胺的滲出，降低血管通透性的作用，故可用于蕁麻疹、皮炎、濕疹、痤瘡等皮膚病，此外尚可溶解胱氨酸性結(jié)石，用于泌尿結(jié)石的預(yù)防和治療。
【藥代動力學】[3]
硫普羅寧口服后在腸道易被吸收，生物利用度為85％～90％ ，單劑量給藥500 mg后其tmax為5 h，Cmax 為3.6μg/mL，AUC為29 g·h/mL；在體內(nèi)呈二室分布，t1/2為2.4 h，t B為l8.7 h，血漿蛋白結(jié)合率為49％ ，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝成大部分為無活性的代謝物，并經(jīng)腎排泄，服藥后4 h約排出48％，72 h可排出78％ 。
【不良反應(yīng)】[4]
(1) 泌尿生殖系統(tǒng)：長期、大量服用本藥罕見蛋白尿或腎病綜合征。
(2) 免疫系統(tǒng)：罕見胰島素性自體免疫綜合征。
(3) 胃腸道：偶有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，罕見味覺異常。
(4) 過敏反應(yīng)：偶有皮膚瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等，還可能引起過敏性休克，嚴重者可導(dǎo)致死亡。
(5) 其他：可見疲勞感、手足麻木、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
妊娠期婦女禁用本藥。美國藥品和食品管理局（FDA）對本藥的妊娠安全性分級為C級。本藥可通過乳汁排泄，有使乳兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的潛在危險，故哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】[5]
禁用。
【老年用藥】[5]
慎用
【藥物相互作用】[4]
本藥不應(yīng)與具有氧化作用的藥物合用。
【注意事項】[1]
1. 本品應(yīng)密封、遮光于陰涼處保存。
2. 孕婦、哺乳婦女、兒童及對本品有嚴重不良反應(yīng)的患者禁用。
3. 既往曾使用過青霉胺或使用青霉胺時發(fā)生過嚴重不良反應(yīng)的患者慎用。對于曾出現(xiàn)過青霉胺毒性的患者，使用本藥應(yīng)從較小的劑量開始。
4. 用藥前后及用藥時應(yīng)定期進行下列檢查以監(jiān)測本藥的毒性作用：外周血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白量、血漿白蛋白量、肝功能、24小時尿蛋白。此外，治療中每3個月或每6個月應(yīng)檢查一次尿常規(guī)。
【合成】[1][5]
一種硫普羅寧的制備方法，具體步驟為：
步驟(1)：將丙酸在溴化膦和溴素作用下，在加熱和光照同時進行的條件下生成2-溴丙酸；
步驟(2)：2-溴丙酸在甲醇鉀或甲醇鈉作用下，在乙醚中鹵素水解為羥基，同時伴隨羧基成鹽，最后得到2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽；
步驟(3)：2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽在勞森試劑作用下，在甲苯中反應(yīng)使羥基轉(zhuǎn)化為巰基，最后酸化得到2-巰基丙酸，或者2-羥基丙酸鉀鹽或2-羥基丙酸鈉鹽在甲基磺酰氯和硫代乙酸鉀協(xié)同作用下，在甲苯中反應(yīng)使羥基轉(zhuǎn)化為巰基，最后酸化得到2-巰基丙酸；
步驟(4)：2-巰基丙酸在氯化磷和濃硫酸作用下使羧基變?yōu)轷Ｂ鹊玫?-巰基丙酰氯；
步驟(5)：2-巰基丙酰氯與氨基乙酸反應(yīng)得到硫普羅寧。
【主要參考資料】
[1] 全科醫(yī)生藥物手冊.
[2] 曹永紅. 硫普羅寧在臨床中的應(yīng)用. 藥學實踐雜志, 2007, 25.5: 319-321.
[3] 張曉景. 硫普羅寧的藥理作用及臨床應(yīng)用. 中國藥業(yè), 2005, 14.8: 91-92..
[4] 江蘇省基本藥物增補藥物處方集.
[5] 硫普羅寧片說明書.
[6] 徐桂清;姜玉欽;毛龍飛;李偉;張丹丹;張銀貴;李星;穆開蕊;曹曉慧.一種硫普羅寧及其鋅配合物的制備方法.CN201610447530.X，申請日2016-06-20