介紹

5-氟-2-甲氧基苯甲酸的化學(xué)式為C8H7FO3，外觀為白色粉末。它的分子結(jié)構(gòu)中含有氟原子和甲氧基和羧基，具有一定的酸性。它常用于有機(jī)合成。

圖一 5-氟-2-甲氧基苯甲酸

合成

將2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯加入10%KOH/甲醇（1:2）溶液中，然后在室溫下攪拌。LTC監(jiān)測反應(yīng)的完成，之后蒸發(fā)甲醇，然后用2M鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至2~3以沉淀固體。過濾并干燥，得到產(chǎn)物5-氟-2-甲氧基苯甲酸（0.61g，96%收率）[1]。

向25L四頸圓底燒瓶中加入溶于MeOH（5000mL）的5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯（1.45kg，7.87mol）。在室溫下向該溶液中加入NaOH（4330 mL，8.66 mol，2 M的H2O溶液），并在90°C下攪拌反應(yīng)20小時。通過TLC（50%EtOAc的己烷溶液）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。將反應(yīng)混合物濃縮，用水（5000mL）稀釋，并用1.5N HCl酸化至pH-2。過濾所得固體化合物并減壓干燥，得到固體狀5-氟-2-甲氧基苯甲酸（1200g，7.03mol，89%收率）。LCMS（方法B）：相對反應(yīng)時間1.31分鐘，169.2[M-H]-，99.65%[2]。

圖二 5-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成

應(yīng)用

將5-氟-2-甲氧基苯甲酸（30 g，176 mmol，1.0 eq）、O-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（80.5 g，212 mmol，1.2 eq）和N，N-二異丙基乙胺（45.6 g，353 mmol，2 eq）在N，N-甲基甲酰胺（300 mL）中的溶液在25°C下攪拌30分鐘。然后將（4-溴苯基）甲胺（32.8 g，176 mmol，1.0 eq）加入溶液中，將混合物在25°C下攪拌12小時。將溶液倒入水（500mL）中，用乙酸乙酯（500mL*3）萃取。合并的有機(jī)相用鹽水（500mL）洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用20%-30%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫劑，得到所需化合物N-（4-溴芐基）-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺（56g，94%收率），為白色固體。核磁共振氫譜（400 MHz，CDCl3）：δ8.26（br s，1H），7.94（q，J=2.0 Hz，1H）[3]。

圖三 5-氟-2-甲氧基苯甲酸的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1]來魯華,劉瑩,尚爾昌.白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標(biāo)抑制劑及其用途[P].北京市:CN201310033898.8,2016-02-17.

[2]CACATIAN ,Salvacion,KULKARNI , et al.INHIBITORS OF THE MENIN-MLL INTERACTION[P].WO2022US29271,2022-11-17.

[3]QIAN ,Yimin,HE , et al.SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINE AND PYRAZOLOPYRIMIDINE AS BRUTON'S TYROSINE KINASE (BTK) DEGRADERS[P].EP20220154786,2022-11-23.