氘代甲胺鹽酸鹽是一種含有氘原子的化學(xué)合成中間體，可以用于制備藥用化合物。氘原子可以替換分子中的碳?xì)滏I，提高分子的化學(xué)穩(wěn)定性和藥效。氘代甲胺鹽酸鹽的下游產(chǎn)品有很多，例如BMS-986165等等。

背景

在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中，六氟異丙醇(HFIP)作為一種特殊的含氟溶劑，由于其具有氫鍵給體能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于底物和試劑的活化。目前，文獻(xiàn)報(bào)道合成氘代甲胺鹽酸鹽主要途徑是以鹵代氘代甲烷或?qū)妆交撬峒柞?D3為氘甲基供體，經(jīng)Gabriel反應(yīng)得到氘代甲胺鹽酸鹽；或者以氘代甲基化試劑與芐胺反應(yīng)得到N-氘代甲基芐胺中間體后，再經(jīng)Pd/C還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。但由于氘代甲基化試劑具有較高的反應(yīng)活性，在與芐胺反應(yīng)過(guò)程中通常會(huì)產(chǎn)生多取代的副產(chǎn)物，很難控制得到單甲基化產(chǎn)物2a，增加了后處理純化難度和原材料成本。

改進(jìn)方法

為改善上述問(wèn)題，專利 CN118084674A 以三氟甲磺酸甲酯-D3(CD3OTf)為氘甲基供體，提供了兩種氘代甲胺鹽酸鹽的高效制備方法。其中還原法是以六氟異丙醇作為溶劑，在室溫下將芐胺選擇性單甲基化并以中等收率獲得單甲基化產(chǎn)物2a，有效降低了多取代副產(chǎn)物的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)了高氘代甲胺鹽酸鹽的高效制備。酸解法是利用該氘甲基供體試劑與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽經(jīng)Gabriel反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高氘代甲胺鹽酸鹽的高效制備。

步驟如下：

S1、在室溫下，將三氟甲磺酸甲酯-D3和芐胺溶于六氟異丙醇溶劑中，攪拌后緩慢滴加三乙胺，室溫下反應(yīng)至原料消耗完后停止，向反應(yīng)液中加入蒸餾水，然后用DCM萃取分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑得粗產(chǎn)物N-氘代甲基芐胺，經(jīng)過(guò)硅膠色譜柱分離得到N-氘代甲基芐胺：

S2、將N-氘代甲基芐胺溶于乙醇中，加入10％鈀炭，氫氣置換后升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后滴加4M的鹽酸/乙酸乙酯溶液，攪拌1h后，將反應(yīng)液過(guò)濾，收集濾固干燥，得氘代甲胺鹽酸鹽。