背景及概述^[1][2]

在分子中將碳?xì)滏I替換為碳氘鍵，可以顯著提高對(duì)應(yīng)位點(diǎn)的化學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)于藥物的代謝與藥效有獨(dú)特的作用，目前例氘代藥物Austedo已經(jīng)于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，自此越來(lái)越多的公司及研究者投身于氘代藥物的研究。同時(shí)，在已經(jīng)上市的藥物中引入氘原子，可以最小程度的改變藥物的性質(zhì)，同時(shí)可以作為一種新藥申請(qǐng)。由于這個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，氘代技術(shù)近兩年來(lái)獲得了廣泛的關(guān)注。傳統(tǒng)的氘代甲胺鹽酸鹽主要合成方法依靠氘代甲基化試劑與氨基或亞氨基反應(yīng)。由于氘代甲基化試劑的高活性，故而其所生成的產(chǎn)物中含有大量三取代和四取代的副產(chǎn)物，使得后續(xù)的分離純化極為困難，增加了生產(chǎn)的成本。因此急需開發(fā)一種簡(jiǎn)便、高效的制備氘代甲胺鹽酸鹽的方法。

氘代甲胺鹽酸鹽

制備^[2]

化合物2的合成

在0℃下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下下向25mlDMF中加入Boc保護(hù)的芐胺(24.12mmol)(CAS42116-44-9)。然后滴加NaH(60％，26.54mmol)，攪拌30min后滴加溶解于5mLDMF中的TsOCD3(24.12mmol)(CAS7575-93-1)，然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，通過薄層色譜分析確定反應(yīng)完成后，在室溫下加入飽和氯化銨(40mL)淬滅反應(yīng)。用EA(乙酸乙酯)和水(3×50ml)萃取，合并有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，過濾旋蒸濃縮以獲得粗產(chǎn)物。經(jīng)過硅膠柱色譜(EA:PE＝1:10)的分離得化合物2(23.15mmol)，收率96％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H,-CH3),4.41(s,2H,-CH2),7.23-7.35(m,5H,-ArH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,51.9,52.5,79.1,127.2,127.7,128.5,138.1.

化合物3的合成

將化合物2(12.06mmol)溶于100mLEA中，并于0℃逐滴加入15mLHCl/EA(3M)溶液。然后將混合物加熱至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層色譜分析確定反應(yīng)結(jié)束，濃縮，除去EA，得化合物3(12.06mmol)，收率100％；1HNMR(400MHz,D2O):δ4.08(s,2H,-CH2),7.36-7.39(m,5H,-ArH)；13CNMR(100MHz,D2O):δ31.4,52.2,129.2,129.6,129.7,130.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC8H8D3N:125.1158；found:125.1152.

制備氘代甲胺鹽酸鹽

在氫氣保護(hù)下，將化合物3N-芐基氘代甲胺鹽酸鹽(12.06mmol)和鈀碳(5％鈀)200mg加入到25mL甲醇中。于40℃下脫去芐基，薄層色譜分析確定反應(yīng)完成，過濾蒸發(fā)得到化合物4氘代甲胺鹽酸鹽(12.06mmol)，收率100％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,2H,-NH2)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ:23.5.

主要參考資料

[1] 王鵬, 任翔宇, 崔夢(mèng)園, 徐艷琪, & 劉天廣. 一種以Boc保護(hù)的芐胺合成氘代甲胺鹽酸鹽和氘代二甲胺鹽酸鹽的方法.

[2] 石開丁. 一種鄰聯(lián)苯甲胺鹽酸鹽的制備方法. CN, CN103396322 A.

[3] 張宇, 徐子帥, 阮健, 王小龍, 張路遙, & 羅軍. (2019). 甲胺鹽酸鹽/發(fā)煙硝酸體系中dpt硝解-亞硝解反應(yīng)制備mnx. 含能材料, 27(02), 119-124.