介紹

依托咪酯EP雜質(zhì)A又被稱為（R）-1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-羧酸，化學(xué)式為C12H12N2O2。外觀為白色固體粉末。

圖一 依托咪酯EP雜質(zhì)A

合成

（R） 1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和HCl（（R）-依托咪酯，HCl）在甲醇和10%氫氧化鈉水溶液中的溶液回流30毫米。冷卻后，用12 M HCl中和溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥混合物，將殘余物懸浮在1:4 v/v的甲醇-二氯甲烷中，過濾除去氯化鈉。依托咪酯EP雜質(zhì)A是通過在硅膠柱上色譜法獲得的，硅膠柱用甲醇-二氯甲烷1:4 v/v平衡[1]。

圖二 依托咪酯EP雜質(zhì)A的合成

在室溫下，將LiOH（980mg，41.0mmol）加入到依托咪酯（5.00g，20.5mmol）在MeOH/THF/H2O（60mL，1/1/1）中的混合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)物，將殘余物倒入水（50mL）中，然后用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至4-5。用CH2Cl2（315ml）萃取溶液。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到白色固體化合物依托咪酯EP雜質(zhì)A（4.10g，收率93%）[2]。

圖三 依托咪酯EP雜質(zhì)A的合成2

向氫氧化鈉（2.64 g）的水（37 ml）溶液中加入1-[（li）-l-苯乙基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯（2.16 g）。在100°C下回流1小時(shí)后，用水（47 ml）和乙酸（24 ml）稀釋溶液。然后用CH2Cl2和乙醚萃取溶液，用MgSO4干燥，然后濃縮至小體積，得到產(chǎn)物依托咪酯EP雜質(zhì)A（1.74g，86%）。進(jìn)行1H-和13C-NMR和LC-MS分析[3]。

圖四 依托咪酯EP雜質(zhì)A的合成3

應(yīng)用

將4-苯基-1-哌嗪（1.1當(dāng)量）和DIEA（2當(dāng)量）加入到依托咪酯EP雜質(zhì)A（1當(dāng)量）和取代苯胺（1當(dāng)量）。將溶液加熱至70°C 6小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾所得固體。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物（R）-（1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-基）（4-苯基哌嗪-1-基）甲酮[4]。

圖四 依托咪酯EP雜質(zhì)A的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1]RAINES ,Douglas,E., et al.ANESTHETIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS OF USE[P].WO2013US21245,2013-07-18.

[2]MA H ,WANG C ,XIE Z .SUBSTITUTED IMIDAZOLECARBOXYLATE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF[P].US201916966380,2020-11-26.

[3]LANGSTROM ,BENGT,KARIMI , et al.SYNTHESIS AND EVALUATION OF 18F-LABELLED ALKYL-1-[(R)-1-PHENYLETHYL]-1H-IMIDAZOLE-5-CARBOXYLATE AS A TRACER FOR THE QUANTIFICATION OF ?-11-HYDROXYLASE ENZYME IN THE ADRENAL GLANDS[P].IB2007001528,2008-02-21.

[4] A S Z , A X L , A L W ,et al.Design, synthesis and evaluation of 1-benzyl-1H-imidazole-5-carboxamide derivatives as potent TGR5 agonists[J].Bioorganic & medicinal chemistry, 32:115972[2024-12-28].DOI:10.1016/j.bmc.2020.115972.