介紹

鹽酸托哌酮(Tolperisone Hydrochloride)，分子式C16H24ClNO；又被稱為腦脈寧、鹽酸甲苯哌丙酮。它的外觀為白色結(jié)晶性粉末，有異臭。易溶于水、乙醇，微溶于丙酮，幾乎不溶于苯或乙醚。

圖一 鹽酸托哌酮

應(yīng)用

鹽酸托哌酮為中樞性肌肉松弛藥，適應(yīng)癥為適用于治療缺血性血管病，如動脈硬化、血管內(nèi)膜炎等；還適用于中風(fēng)后遺癥、腦性麻痹癥、脊髓末梢神經(jīng)疾患等。對各種腦血管疾病引起的頭痛、眩暈、失眠、肢體發(fā)麻、記憶力減退、耳鳴等癥狀有一定療效。

合成

以往合成的缺點

文獻(xiàn)[Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1994，42(8)：1676?1678]公開了一種托哌酮的合成方法，將對甲基苯丙酮與哌啶鹽酸鹽，1，2?二氧雜環(huán)戊烷在一種或多種酸催化下反應(yīng)生成托哌酮，該方法雖然產(chǎn)率高，但是由于產(chǎn)生的雜質(zhì)需多次萃取除去，因此后處理不便且費用較高。專利CN101754958A公開的托哌酮的制備方法與前述文獻(xiàn)相同，其特點在于將托哌酮粗產(chǎn)物以游離形式或以其醫(yī)藥學(xué)相容性的鹽酸化物、水合物和加成鹽的形式在冷卻后從反應(yīng)混合物中過濾出來并通過托哌酮?粗產(chǎn)物的重結(jié)晶減小2?甲基?1?(4?甲基苯基)?丙烯酮的含量。

圖二 托哌酮的合成

現(xiàn)有合成托哌酮的方法基本上使用的是曼尼奇反應(yīng)，原料為對甲基苯丙酮、哌啶鹽酸鹽，另一原料或者是1，2?二氧雜環(huán)戊烷，或者是甲醛水溶液以及多聚甲醛，但是均未提及控制原料對甲基苯丙酮雜質(zhì)對托哌酮產(chǎn)物的影響。對甲基苯丙酮由甲苯和丙酰氯通過傅克?；磻?yīng)制備，容易產(chǎn)生一些鄰位和間位產(chǎn)物，雜質(zhì)不易去除，常需減壓蒸餾純化。由于雜質(zhì)的存在會對最終產(chǎn)物的純度有較大影響，需要對成品進(jìn)行游離去除雜質(zhì)后再重現(xiàn)成鹽精致，因此操作復(fù)雜，成本較高。

新合成方法

為解決現(xiàn)有工藝中中間體對甲基苯丙酮必須通過減壓蒸餾純化，且成品需要通過游離，再重新成鹽精制的復(fù)雜的合成方法，袁金橋等人[1]提供了一種鹽酸托哌酮的制備方法，旨在有效減少合成工序，提高原子利用率以及提升鹽酸托哌酮的質(zhì)量，不僅如此，還將提升產(chǎn)物的收率。具體步驟如下：

步驟(1)：往250ml反應(yīng)瓶中依次加入99.6g甲苯和86.5g無水三氯化鋁，并降溫至0℃以下；

步驟(2)：緩慢滴入50g丙酰氯，并控制內(nèi)溫在0℃以下，然后升溫至30～40℃，反應(yīng)3小時；

步驟(3)：反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液緩慢倒入500g的冰水混合物中，并控制內(nèi)溫小于等于15℃淬滅并分液，甲苯相濃縮旋干得高純度得對甲基苯丙酮；

步驟(4)：往1000ml三口反應(yīng)瓶中加入70g對甲基苯丙酮、46g哌啶鹽酸鹽，18.4g多聚甲醛和46g異丙醇，攪拌，升溫至內(nèi)溫90～100℃，反應(yīng)5小時；

步驟(5)：降溫至20～30℃，然后再加入70ml丙酮以及350ml異丙醚，析出大量固體，隨后經(jīng)固液分離得到鹽酸托哌酮粗品；鹽酸托哌酮得色譜含量為99.85％.雜質(zhì)A得色譜含量為0.04％，雜質(zhì)B得色譜含量為0.11％。

步驟(6)：將鹽酸托哌酮粗品80g、無水乙醇120g加熱至85～95℃回流溶清，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶，重新加熱溶清，然后緩慢降溫至25～35℃，在此溫度下保溫反應(yīng)2小時；然后經(jīng)固液分離得到鹽酸托哌酮精品；總收率為75％；HPLC面積歸一法結(jié)果為：鹽酸托哌酮得色譜含量為99.93％.雜質(zhì)A得色譜含量為0.01％，雜質(zhì)B得色譜含量為0.06％。單個雜質(zhì)含量低于0.15％。

圖三 托哌酮的合成2

與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法需要嚴(yán)格控制各起始物料的加入量、反應(yīng)過程中的反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，可以減少原材料的消耗，減少減壓蒸餾這一復(fù)雜的步驟，大大減少傅克?；磻?yīng)副產(chǎn)物的產(chǎn)生；本發(fā)明的操作過程及后處理均非常簡單，無需其他復(fù)雜的后處理操作，整個反應(yīng)過程只需要用反應(yīng)時間進(jìn)行中控，大大的縮短了反應(yīng)時間，得到的產(chǎn)品鹽酸托哌酮收率高，質(zhì)量好，易于工業(yè)化應(yīng)用；本發(fā)明方法藥劑來源廣泛、人員以及環(huán)境危害小，且不會殘留在產(chǎn)品中，更利于工業(yè)實際生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]袁金橋,秦敏,張海軍等.一種制備高純度鹽酸托哌酮的方法[P].湖南省:CN110845443B,2023-09-05.