背景及概述[1]
又叫托哌酮，化學名2,4’-二甲基-3-哌啶基苯丙酮。甲苯哌丙酮和其鹽用于：疼痛性痙攣、肌肉系統(tǒng)緊張、頸椎綜合征、頸臂綜合征、腰部綜合征、骨質疏松癥、大關節(jié)的炎癥、風濕病、纖維腫瘤痛(Fibromyalgie)綜合征、慢性多關節(jié)炎、職業(yè)和運動引起的負荷過重。
甲苯哌丙酮在低pH值下經(jīng)長時間保持穩(wěn)定。在堿性pH范圍內出現(xiàn)顏色改變，并且該活性物質降解。為了保證甲苯哌丙酮在藥物制劑中的穩(wěn)定性，使用甲苯哌丙酮與藥物可接受的酸的加成鹽。
功能主治[2]
用于治療1.閉塞性血管病：如腦動脈硬化、動脈硬化等。2.中風后遺癥、腦性麻痹癥、痙攣性脊髓麻痹癥、肌萎縮性側硬化癥等。3.中樞性肌肉痙攣引起的疼痛。4.各類腦血管疾病引起的頭痛、眩暈、面部潮紅等。
藥理毒理[2]
本品具有擴張血管及中樞性肌肉松弛作用?？芍苯訑U張血管平滑肌和抑制多突觸反射、降低骨骼肌張力。緩解因腦，脊髓受損而出現(xiàn)的肌肉強直性陣攣等。并能使外周血流量增加。
藥代動力學[2]
口服吸收迅速，1～2小時后達血藥濃度峰值。
不良反應[2]
少見，少數(shù)患者服用后偶有食欲不振、腹痛、頭暈、面部潮紅、急性腫痛、下肢無力、乏力等癥狀。不嚴重，多為一過性，一般停藥1-2日即消失。
安全性再評價[3]
李文武等人為了了解中國人群中托哌酮致不良反應/不良事件(ADR/ADE)尤其是超敏反應的發(fā)生特點及規(guī)律,為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法:回顧性分析河南省藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中托哌酮病例報告數(shù)據(jù);計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane臨床對照試驗資料庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中有關托哌酮治療中國人群引起ADR/ADE的文獻并作系統(tǒng)評價。結果:河南省藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,托哌酮致ADR/ADE主要累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(38.50%)、胃腸系統(tǒng)損害(30.23%)、皮膚及其附件損害(12.66%)等,臨床主要表現(xiàn)為頭暈、腹痛、嗜睡、乏力、潮紅、厭食等。系統(tǒng)評價最終納入2篇有關服用常規(guī)劑量托哌酮致ADR/ADE的文獻,一篇報告2例患兒出現(xiàn)嗜睡癥狀,另一篇報告1例55歲男性出現(xiàn)瘙癢、蕁麻疹等過敏反應癥狀。結論:托哌酮在中國人群中的ADR/ADE大多為說明書中已記載的,且少見有歐洲藥品管理局(EMA)提到的超敏反應。建議加強對托哌酮致ADR/ADE的監(jiān)測,進一步開展大規(guī)模、多中心、隨機對照的臨床試驗,以確保公眾臨床用藥安全。
鹽型制備[1]
甲苯哌丙酮-檸檬酸鹽的制備
在反應容器中，3.84g檸檬酸(無水)，4.91g甲苯哌丙酮堿和25ml2-丙醇在回流下加熱并攪拌3分鐘。將這樣得到的澄清溶液冷卻到室溫并混入25ml2-丙醇。在室溫下攪拌該溶液15分鐘，然后在-15℃下培育一小時。沉淀物用3ml2-丙醇抽濾洗滌，并空氣干燥。產率：7.45g白色晶體，熔點：128.7℃。1H-NMR：1H-NMR-分析的結果證實產物的同一性，證實純度＞99％。
(S)-甲苯哌丙酮-檸檬酸鹽的制備
在反應容器中，1.87g檸檬酸(無水)，2.39g(S)-甲苯哌丙酮堿和13ml2-丙醇在回流下加熱并攪拌3分鐘。將這樣得到的澄清溶液冷卻到室溫。通過用玻璃棒在容器壁上摩擦而誘發(fā)結晶。然后加入8ml2-丙醇。溶液在-15℃下過夜培育。沉淀物用3ml2-丙醇抽濾洗滌，并空氣干燥。產率：2.65g白色晶體，熔點：125.2℃
旋光度：2.0°，1H-NMR：1H-NMR-分析的光譜證實產物的同一性。
(R)-甲苯哌丙酮-檸檬酸鹽的制備
在反應容器中，1.92g檸檬酸(無水)和25ml2-丙醇在回流下加熱并攪拌5分鐘。向所形成的澄清溶液中加入2.39g(R)-甲苯哌丙酮堿。反應混合物在攪拌下在10分鐘內冷卻到室溫。反應混合物在冰上再攪拌30分鐘。沉淀物用3ml2-丙醇抽濾洗滌，并空氣干燥。產率：2.4′5g白色晶體，熔點：124.6℃，旋光度：-2.9°，1H-NMR：1H-NMR-分析的光譜證實產物的同一性。
甲苯哌丙酮-蘋果酸鹽的制備
在反應容器中，將15ml乙酸乙酯加熱至沸。在沸騰的乙酸乙酯中溶解0.67gL-蘋果酸。然后加入1.23g甲苯哌丙酮堿。將該溶液加熱到回流溫度，并加入5ml乙酸乙酯。這樣得到的澄清溶液在沒有再加熱的情況下攪拌30分鐘，然后在-15℃下培育30分鐘。沉淀物被抽濾，用4ml乙醇洗滌并干燥。產率：1.6g白色晶體，熔點：103.9℃，1H-NMR：1H-NMR-分析結果證實產物的同一性，證實純度＞99％。
主要參考資料
[1][中國發(fā)明]CN200680008899.5甲苯哌丙酮的加成鹽，其制備方法和其用途
[2]鹽酸托哌酮膠囊說明書
[3]李文武,王麗,盧潔,郭慧,張惠霞,劉超.托哌酮上市后在我國人群中的安全性再評價[J].中國藥房,2013,24(44):4195-4197.