背景技術

核苷酸類抗病毒藥因其化學結構與核苷酸類似，能夠選擇性進入病毒細胞并能參與病毒DNA、RNA的復制過程，進而阻斷病毒的復制，達到抗病毒的作用，臨床上，該類藥物主要用于抗皰疹病毒、帶狀水痘病毒等。目前該類藥物主要有阿昔洛韋、伐昔洛書、泛昔洛韋等，并且該類藥物已成為國內外抗病毒醫(yī)藥市場上令人矚目的活躍品種，市場需求量人，有逐年增加的趨勢。

雙乙酰阿昔洛韋是合成阿昔洛韋和伐昔洛韋的關鍵中間體，目前制備雙乙酰阿昔洛韋的傳統(tǒng)方法，主要有以下幾種：

（1）以 9-H 單乙酰鳥嘌呤為原料，先經硅烷化，然后再在單質碘的催化下與二乙酯發(fā)生縮合制備雙乙酰阿昔洛韋，該方法操作繁瑣，產率較低（34%)(Nucletides&Nucleic Acids,2008,27(10-11):1107-1112.)；

(2）以雙乙酰鳥嘌呤為原料，在對甲苯磺酸的催化下與二乙酯發(fā)生縮合，盡管該路線產率達到80％以上，但用到DMSO，環(huán)境不友好而且后處理比較困難，反應時間較長，工業(yè)化受到限制 (OrganicReactions,55,2000)；

(3）以鳥嘌呤核苷與醋酊和二乙酯為原料，在對甲苯磺酸的催化下一鍋法合成雙乙酰阿昔洛韋，該方法雖然減少了反應步驟，但是收率只有22%，而且有較多副產物產生，成本高，不利于工業(yè)化生產 (Heterocycles, 2005, 65(4):787-796.)；

(4）以雙乙酰鳥嘌呤和二氧五環(huán)為原料一步合成雙乙酰阿昔洛韋，此方法也是一鍋法合成雙乙酰阿昔洛書，其主旨是在一鍋中先讓醋酐和二氧五環(huán)先生成二乙酯不經后處理，直接與雙乙酰鳥嘌呤反應，該方法雖然減少了二乙酯合成的后處理操作，但是該反應收率只有18%在生成二乙酯的過程中會生成較多副產物，使得最終產品純度較低，難以分離，不適合于工業(yè)化生產（Synthetic Communications, 2001,31(9):1399-1419.)。

以上傳統(tǒng)合成方法普遍存在的問題是：縮合產率較低、產品純度低、分離困難，因此，尋找一個收率較高、產品易于分離的雙乙酰阿昔洛韋合成方法迫在眉睫。

合成方法

催化劑三氟甲磺酸有機銨鹽的制備：在裝有恒壓滴液漏斗和磁力攪拌的100mL單口瓶內，加入有機胺類（苯胺三氟甲磺酸鹽、N-甲基苯胺三氟甲磺酸鹽、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸鹽、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸鹽、二苯胺三氟甲磺酸鹽、二環(huán)己胺三氟甲磺酸鹽、L-脯氨酸三氟甲磺酸鹽、正丁胺三氟甲磺酸鹽、三正丁胺三氟甲磺酸鹽、叔丁胺三氟甲磺酸鹽）20mmol，用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g(20mmol)，滴加完畢后，在冰浴下攪拌反應0.5h，析出淡藍色固體。抽濾，濾餅60℃真空干燥得對應的三氟甲磺酸有機銨鹽催化劑。

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入15.1g(0.10mol)鳥嘌呤、61.2g(0.6mol)醋酐、30mL冰乙酸和1.65g(5mmo1)二環(huán)己胺三氟甲磺酸鹽,攪拌并加熱至130℃反應12h，反應結束后，控制真空度為5mmHg，減壓蒸餾除去部分溶劑，冷卻，過濾，濾餅先用乙醇洗滌，然后用水洗滌至濾液變澄清，將固體在60℃下烘干，得雙乙酰鳥嘌呤21.8g，收率92.8%。

在裝有機械攪拌、溫度計以及分水器的500mL四口燒瓶中加入23.5g(0.10mol)雙乙酰鳥嘌呤、1.65g(5mmo1)二環(huán)己胺三氟甲磺酸鹽、90mL氯苯，攪拌并加熱至120℃回流分水。分水結束后，開始向體系中滴加52.8g(0.30mo1)2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酯，20min滴加完畢后，控制溫度在120℃下反應15h，反應結束后，冷卻，過濾，濾餅用清水洗滌至濾液澄清，濾餅80℃下烘干，得雙乙酰阿昔洛韋25.7g，收率83.2%，HPLC檢測含量92.6%。

參考文獻

[1]浙江工業(yè)大學. 一種雙乙酰阿昔洛韋的合成方法:CN201210194712.2[P]. 2012-10-10.