背景及概述[1][2]
阿法骨化醇化學(xué)名為9，10-開環(huán)膽甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1α，3β-二醇，最早由美國(guó)骨保健國(guó)際公司研制。阿法骨化醇多用于因維生素D代謝障礙而引起的鈣代謝紊亂，臨床用于治療骨質(zhì)疏松、慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退癥、抗維生素D佝僂病、骨軟化癥等。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上主要有阿法骨化醇的片劑和膠丸，阿法骨化醇是目前研制出的較理想的活性維生素D的衍生物制劑，與維生素D 結(jié)合蛋白的親和力強(qiáng)，在肝臟經(jīng)肝微粒體羥基化酶作用后形成具有活性的1α，25-(OH)2D3 ，分布于腸道及骨等靶組織內(nèi)與受體結(jié)合而表現(xiàn)出促進(jìn)腸道吸收鈣、促進(jìn)骨形成、抑制甲狀旁腺激素(PTH)過剩分泌等代謝調(diào)節(jié)作用。
藥動(dòng)學(xué)[3]
本品經(jīng)小腸吸收，在肝臟中迅速代謝成機(jī)體內(nèi)的天然活性物質(zhì)1α-25-(OH)2D3。正常人每日口服4μg，給藥后8～24h血中濃度達(dá)峰值，半衰期為2～4d。
應(yīng)用[3]
本品主要用于慢性腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、抗維生素D佝僂病及骨軟化病時(shí)維生素D代謝異常產(chǎn)生的各種癥狀(如低鈣血癥、手足搐搦、骨痛、骨變、骨質(zhì)疏松癥)。
藥物相互作用[4]
(1)與鈣劑合用可能會(huì)引起血鈣升高，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣。
(2)噻嗪類利尿劑可促進(jìn)腎臟對(duì)鈣的吸收，合用時(shí)有發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)。
(3)應(yīng)用洋地黃類藥物的患者若出現(xiàn)高鈣血癥易誘發(fā)心律失常，若與本藥合用應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣。
(4)巴比妥類、抗驚厥藥可加速維生素D代謝物在肝內(nèi)代謝，降低藥效，故應(yīng)適當(dāng)加大本藥劑量。
(5)消膽胺或含鋁抗酸藥等胃腸吸收抑制劑可減少本藥吸收，兩者不宜同服，應(yīng)間隔2h ，先后服藥。
(6)與大劑量磷劑合用，可誘發(fā)高磷血癥。
制備[2]
一種產(chǎn)率良好，產(chǎn)物純度較高的制備阿法骨化醇的新方法。
1）維生素D3對(duì)甲苯磺酸酯（2a）的合成
將維生素D3 10g和對(duì)甲苯磺酸酰氯14g一起加入反應(yīng)瓶中，以100mL吡啶溶解完全，混勻后置于冰箱（2～4℃）中放置48h；加入20g冰塊和100mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15min以分解過量的對(duì)甲苯磺酰氯；以1500mL乙酸乙酯萃?。挥袡C(jī)層分別以3%稀鹽酸（500mL×2），飽和碳酸氫鈉溶液（500mL×1）和飽和氯化鈉溶液（500 mL×1）洗滌，然后以無水硫酸鎂脫水，過濾；濾液減壓濃縮至干，得淺黃色固體即粗品VD3對(duì)甲苯磺酸酯13.5g，收率97.0%，此粗品可直接用于下步反應(yīng)。
2）3，5?環(huán)合維生素D3（3a）的合成
在3000 mL的三口瓶中加入13.0g化合物2a、碳酸氫鈉35g及甲醇2500mL，55℃攪拌8h；減壓回收甲醇，用1500mL乙酸乙酯萃??；酯層水洗至中性，以無水硫酸鎂脫水，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色油狀物即3，5－環(huán)合維生素D3 9.4g，收率97.5％，此粗品可直接用于下步反應(yīng)。
3）1a?OH?3，5?環(huán)合維生素D3（4a）的合成
在3000mL的三口瓶中加入9.3g化合物3a，二氧化硒0.26g及二氯甲烷2500mL，室溫?cái)嚢?0min。向其中滴加10%的過氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液50mL，滴加速度為0.5ml/min；滴加完畢后，再攪拌20分鐘；反應(yīng)液依次以10%氫氧化鈉溶液（200mL），水（400mL×2）洗滌，有機(jī)層以無水硫酸鎂脫水，過濾，濾液減壓濃縮至干得黃色油狀物9.5g；柱層析［柱層層析硅膠，乙酸乙酯－石油醚（60?90℃）（1：10）為洗脫劑］分離提純，減壓濃縮后得淺黃色油狀物即1a?OH?3，5?環(huán)合VD3純品5.8g，收率60.0%。
4）1a?OH維生素D3（阿法骨化醇）的合成
在250mL的三口瓶中加入5.8g化合物4a及冰醋酸120mL，55℃攪拌15min，減壓濃縮至干，以100mL無水乙醇溶解，向其中加入2.0 g馬來酸酐，40℃攪拌8h，再向其中加入10%的氫氧化鈉甲醇溶液50mL，攪拌3小時(shí)；反應(yīng)液以1500mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗至中性后以無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮至干得淺黃色固體4.64g，即為阿法骨化醇粗品。
主要參考資料
[1] CN201310093366.3 一種阿法骨化醇緩釋膠囊及其制備方法
[2] CN201310014976.X 一種阿法骨化醇的制備方法
[3] 藥物實(shí)用手冊(cè)
[4] 阿法骨化醇的藥理與臨床評(píng)價(jià)