研究背景

頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)由日本武田制藥(Takeda Pharmaceutical)公司開發(fā)，美國Forest Laboratories (Cerexa)公司獲得市場授權(quán)，于2010年10月29日經(jīng)美國藥品食品管理局批準上市。該物質(zhì)是第一個被FDA批準上市的廣譜的，具有抗MRSA感染的頭孢類抗生素，2012年又獲得歐盟委員會的批準上市，用于治療成人復雜性皮膚和軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎。頭孢洛林酯商品名為Teflaro，是頭孢洛林的前藥(即N-磷酰化頭孢洛林)，屬于第五代頭孢[1-2]。研究表明，頭孢洛林酯對革蘭陽性耐藥菌具有良好的抗菌活性，具有很好的應用前景[3]。

合成方法

方法一

以7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-二苯甲酯為原料，經(jīng)氯化，在C-3位與4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇鈉鹽反應得到硫醚化合物，采用對甲酚和固定化青霉素酶分別脫除羧基和氨基保護基，再與酰氯化的AE-活性酯反應進行C-7位縮合反應，水解，在乙酸中結(jié)晶可以成功制備頭孢洛林酯。該制備方法避免了使用三氟乙酸，五氯化磷等有毒有害物質(zhì)，反應條件溫和，副反應少，工藝簡單，收率高，成本低，產(chǎn)品純度高，原料廉價易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)[4]。

方法二

以(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸為原料，經(jīng)過氨基保護，鹵代，酰胺縮合，脫保護，氨基磷酰化以及與羧酸成鹽合成頭孢洛林酯。上述方法反應周期短，操作簡便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)[5]。

制劑制備

文獻報道了一種包含頭孢洛林酯的注射用無菌粉末及其制備方法。所述的包含頭孢洛林酯的注射用無菌粉末，由頭孢洛林酯和葡甲胺組成。其制備方法是：(1)在低于25℃的無菌環(huán)境下，將葡甲胺粉碎，使之均能通過40目篩，得葡甲胺細粉；(2)將頭孢洛林酯與葡甲胺細粉在低于25℃的無菌環(huán)境下混合，混合時間為60-180分鐘；(3)混合結(jié)束后用無菌鋁塑袋真空包裝；(4)分裝至無菌西林瓶中，壓塞軋蓋。本發(fā)明包含頭孢洛林酯以及適當?shù)脑鋈軇?，能夠解決本品有效溶解和維持足夠的化學穩(wěn)定性的問題，所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性應不低于原產(chǎn)品，制備方法簡單易行，易于實現(xiàn)[6]。

參考文獻

[1]馬帥,袁紅,趙俊,等.新型廣譜頭孢菌素類抗生素頭孢洛林酯[J].中國抗生素雜志, 2015, 40(2):9.DOI:CNKI:SUN:ZKSS.0.2015-02-016.

[2]高健,孫鐵民.頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)[J].中國藥物化學雜志, 2011, 21(2):2.

[3]麥智藝,羅軍強,黃文珍,等.頭孢洛林酯抗革蘭陽性耐藥菌應用研究進展[J].中國藥業(yè), 2014, 23(19):2.DOI:CNKI:SUN:YYGZ.0.2014-19-066.

[4]李明杰,劉明霞,李志濱,等.一種頭孢洛林酯的制備方法:CN 201510165057[P].

[5]李龍霞,黃輝,包金遠,等.一種頭孢洛林酯的合成方法:CN201410384251.4[P].CN104163803A.

[6]苗得足,胡清文,王宏光,等.包含頭孢洛林酯的注射用無菌粉末及其制備方法:CN201611095741.8[P].CN106491537A.