1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，英文名為1-TrifluoroMethyl-1,2-benziodoxol-3(1H)-one，常溫常壓下為白色或者灰白色固體，在有機(jī)化學(xué)中常稱為togni reagent。1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮是一種三氟甲基化試劑，也是一種常用的有機(jī)合成和醫(yī)藥研發(fā)的中間體，常用于在有機(jī)分子和藥物分子結(jié)構(gòu)中引入三氟甲基基團(tuán)，在藥物分子中引入氟原子或含氟基團(tuán)可改變其滲透性、代謝穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)其pKa及脂溶性，對(duì)藥物分子的吸收、分布及與生物靶點(diǎn)的相互作用造成影響，由此逐步成為藥物篩選的一種常用的手段，鑒于此，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮可用于實(shí)驗(yàn)室有機(jī)合成和化工醫(yī)藥合成的過(guò)程中。
合成方法
圖1 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的合成路線
在一個(gè)干燥的500毫升反應(yīng)器中，在150℃下真空干燥乙酸鉀（10.8克，0.110摩爾）30分鐘，然后將其冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入酮前體化合物（0.0551摩爾）和乙腈溶劑（155毫升）。在75℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后一次性地往反應(yīng)混合物中加入TMSCF3（8.97 mL，0.0607 mol，1.10當(dāng)量）。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入乙腈溶劑（100毫升）。將棕色反應(yīng)混合物加熱至75℃，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾熱的反應(yīng)混合物。濃縮反應(yīng)混合物至約50mL的體積，然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，過(guò)濾掉晶體。用冷的（-20℃）乙腈（50mL）洗滌，在真空下干燥所得的濾液。然后再次濃縮母液至約15mL終體積，繼續(xù)將母液冷卻至-20℃，結(jié)晶出來(lái)的固體即為目標(biāo)產(chǎn)物分子1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。[1]
應(yīng)用
1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮是一種常用的三氟甲基化試劑，可在有機(jī)分子結(jié)構(gòu)中引入三氟甲基基團(tuán)。在藥物化學(xué)領(lǐng)域中，三氟甲基是一類重要的化學(xué)基團(tuán)，因其具有高脂溶性、良好的代謝穩(wěn)定性、高電負(fù)性和生物利用度使得它在生物活性分子中有著廣泛的應(yīng)用，也是因?yàn)樵撛颍?-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮在醫(yī)藥生產(chǎn)中有這廣泛的應(yīng)用。三氟甲基具有很強(qiáng)的吸電子特性，引入母體分子可降低其電子密度，抑制其氧化。除此之外，三氟甲基中的C-F鍵十分穩(wěn)定，本身在生物體內(nèi)不易代謝降解，加之還能提高目標(biāo)分子的親脂性，提高其滲透能力。早在1928年，Lehmann等人就發(fā)表了其對(duì)一些簡(jiǎn)單三氟甲基有機(jī)化合物生物活性的觀測(cè)結(jié)果，在該文獻(xiàn)中，研究者們發(fā)現(xiàn)三氟甲基苯，間硝基三氟甲基苯，間三氟甲基苯甲酸和間三氟甲基苯胺等化合物可對(duì)青蛙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響；間硝基三氟甲基苯，間三氟甲基苯甲酸作為興奮劑效果顯著，而與之相反的是，間三氟甲基苯胺的麻醉作用起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可作為鎮(zhèn)靜劑使用。經(jīng)過(guò)有機(jī)化學(xué)家們的不懈努力，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮作為一種高效的三氟甲基化試劑應(yīng)運(yùn)而生。[2]
圖2 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的應(yīng)用
將1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（31.6毫克，0.1毫摩爾）放入Schlenk燒瓶，將燒瓶抽真空并回填氬氣。向燒瓶中加入DMSO（1mL）和2-甲基二苯甲酮（58.9mg，0.3mmol）。在室溫下，在光照下（365nm，3W LED x 1，離燒瓶1.5cm）攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，分離出有機(jī)層并用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層。所得的水層用乙酸乙酯萃取，分離出有機(jī)層并用無(wú)水MgSO4干燥。過(guò)濾除去干燥劑并在真空中濃縮濾液。將殘留物通過(guò)一個(gè)短的硅膠墊，所得的殘余物通過(guò)循環(huán)凝膠滲透色譜法（CHCl3）提純混合物，即可得到三氟甲基化的目標(biāo)產(chǎn)物分子。[3]
參考文獻(xiàn)
[1] Ming-Yu; Angewandte Chemie, International Edition (2014), 53(52), 14559-14563
[2] 廖萬(wàn)鵬, 劉彤, 吳鳳,等. 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮在芳雜環(huán)上三氟甲基化的應(yīng)用研究[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2022, 34(3):6.
[3] Ide, Takafumi; et al Organic Letters (2017), 19(17), 4452-4455