甲基潑尼松龍屬于糖皮質(zhì)激素類藥，用于危重疾病的急救，還可用于內(nèi)分泌失調(diào)、風濕性疾病、膠原性病、皮膚疾病、過敏反應(yīng)、眼科疾病、胃腸道疾病、血液疾病、白血病、休克、腦水腫、多發(fā)性神經(jīng)炎、脊髓炎及防止癌癥化療引起的嘔吐等。目前臨床上主要用于臟器移植。

作用

甲基潑尼松龍(methylprednisolone，1)，化學名為6α-甲基-11β，17α，21-三羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，其原研公司是美國Upjohn公司。甲基潑尼松龍具有強烈的消炎和抗過敏作用，一般用于治療多發(fā)性神經(jīng)炎、脊髓炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕熱等炎癥及皮膚疾病、胃腸道疾病等，臨床上主要用于臟器移植。

合成方法

甲基潑尼松龍合成方法有多篇文獻報道，主要的合成工藝是以可的松脫溴物 (17α-羥基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮)或可的松(17α，21-二羥基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮)及其衍生物為起始原料，經(jīng)過一系列化學反應(yīng)最終得到目標產(chǎn)物甲基潑尼松龍。其合成工藝最關(guān)鍵的步驟是6位甲基的構(gòu)筑，通用的方法有3種：環(huán)氧開環(huán)反應(yīng) 、Vilsmeier反應(yīng) 和Mannich反應(yīng)。主要得到6α甲基中間體，但會伴隨少量6β甲基雜質(zhì)的生成。6β甲基雜質(zhì)會參與后續(xù)反應(yīng)生成6β-甲基潑尼松龍(6β-methylprednisolone，2，化學名為6β-甲基-11β，17α，21-三羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮)，帶入甲基潑尼松龍成品中，成為一個重要手性雜質(zhì)。歐洲藥典對該雜質(zhì)進行收錄，命名為雜質(zhì)H，其合成和鑒定對于甲基潑尼松龍的雜質(zhì)分析、質(zhì)量控制及申報注冊都具有重要意義。甲基潑尼松龍(1)和6  b  -甲基潑尼松龍(2)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 甲基潑尼松龍和6β-甲基潑尼松龍

Fig. 1 Methylprednisolone and 6β-methylprednisolone

由于引入6位甲基時6α甲基是優(yōu)勢構(gòu)型，得到的6β甲基構(gòu)型極少，因此6β-甲基潑尼松龍合成難度較大，目前并無相關(guān)文獻報道。本研究參照甲基潑尼松龍合成方法  [7,13]    ，以化合物3為起始原料，先與格氏試劑發(fā)生環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)，再酸性水解，然后堿性消除，一鍋法得到化合物4；化合物4在簡單節(jié)桿菌作用下經(jīng)1，2位脫氫得到化合物5；化合物5經(jīng)碘代和置換反應(yīng)得到化合物6；化合物6在氫氧化鈉作用下水解得到6β-甲基潑尼松龍粗品，經(jīng)過制備液相分離得到純品。本路線重點是對堿性消除反應(yīng)條件進行改進，首次使化合物4中的6β-甲基中間體成為產(chǎn)物，同時開發(fā)了6β-甲基潑尼松龍制備液相純化的方法。6β-甲基潑尼松龍的合成路線見圖2。

圖2 6β-甲基潑尼松龍的合成路線

Fig. 2 Synthetic route of 6β-methylprednisolone