【背景及概述】^[1][2]

常用于臨床治療的“激素”通常是指人工合成的糖皮質(zhì)激素，代表藥物為強(qiáng)的松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍等。糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體的作用隨劑量不同而異，生理劑量主要影響人體的物質(zhì)代謝過程，超生理劑量才具有抗炎、抗過敏、抑制免疫反應(yīng)等多種藥理作用，臨床應(yīng)用非常廣泛。

甲基強(qiáng)的松龍是糖皮質(zhì)激素的一種，中文別名6-甲基強(qiáng)的松龍；甲基潑尼松龍；甲基氫化潑尼松；甲基去氫氫化可的松，甲基氫化潑尼松。糖皮質(zhì)激素的經(jīng)典作用都是通過激素和核受體結(jié)合后改變了蛋白質(zhì)的合成而起作用的。如糖皮質(zhì)激素的抗炎癥作用就是因其和受體結(jié)合后促使抗炎蛋白的釋放而起作用。然而甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诩顾钃p傷中的治療和傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素的使用有許多不同。

首先是劑量遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)劑量。其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，甲基強(qiáng)的松龍對(duì)脊髓傷治療的劑量反應(yīng)曲線是狹窄的，在大劑量時(shí)作用是雙的。第三，甲基強(qiáng)的松龍?jiān)谂R床使用療程僅為24小時(shí)，這個(gè)時(shí)間比典型的糖皮質(zhì)激素的抗炎時(shí)間為短。最后，如果在傷后8小時(shí)后才開始治療，甲基強(qiáng)的松龍不僅無效而且是有害的。大劑量的甲基強(qiáng)的松龍的作用獨(dú)立于糖皮質(zhì)激素受體效應(yīng)。該劑量和抑制脂質(zhì)過氧化物(LP)的劑量接近，從而提出甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诩顾钃p傷中的神經(jīng)保持作用是因其抗氧化作用而非激素作用。

【適應(yīng)癥】^[3]

抗炎作用較強(qiáng)，對(duì)鈉潴留作用微弱，作用同潑尼松。

1. 甲基氫化潑尼松醋酸酯混懸劑分解緩慢作用持久，可供肌內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。

 2.甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉為水溶性，可供肌注，或溶于葡萄糖液中靜脈滴注。因半衰期短，故治療嚴(yán)重休克時(shí)，應(yīng)于4小時(shí)后重復(fù)給藥。

【規(guī)格】^[3]

1.片劑：每片2mg及4mg。 

2.甲基氫化潑尼松混懸液：每支20mg及40mg。

【用法用量】^[3]

1. 口服：開始1日16～24mg，分2次服，維持量1日4-8mg。 

2. 關(guān)節(jié)腔內(nèi)及肌內(nèi)注射：1次10～80mg。 

【藥理作用】^[1]

甲基強(qiáng)的松龍是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素，具有典型的糖皮質(zhì)激素作用如抗炎癥作用，抑制免疫反應(yīng)等。和糖皮質(zhì)激素的代表氫化可的松相比，其抗炎效能是氫化可的松的4倍，卻只有80%的鹽皮質(zhì)激素作用。在血漿中的半衰期是2. 5小時(shí)，氫化可的松龍由于其臨床用量、療程的不同而表現(xiàn)不利和有利的作用。

【制備】 ^[4]

(1) 在40ml四氫呋喃中加入式II所示的4g醋酸可的松，待溶解后加入2g原甲酸三乙酯、3ml無水乙醇、0.04g對(duì)甲苯磺酸，在溫度25℃反應(yīng)1小時(shí)。即可制得式III所示化合物。

(2) 在上述產(chǎn)物中加入1ml N-甲基苯胺、1ml甲醛，在20℃反應(yīng)1小時(shí)，加水400ml，于20℃反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至8℃保溫2小時(shí)，過濾，烘干，制得式VI所示化合物。式VI所示化合物用20ml的二甲基亞砜溶解，加入0.4g 7.5％Pd/CaCO3、4ml環(huán)己烯，在20℃溫度下反應(yīng)2小時(shí)，然后在溫度0℃，真空度≥0.085atm下減壓濃縮去除溶劑，降溫至40℃，攪拌下滴加12ml的質(zhì)量含量為37％鹽酸，保溫0.5小時(shí)，緩慢調(diào)節(jié)pH至6，加10倍的水?dāng)嚢?小時(shí)，過濾，烘干，即可制得R取代基為甲基的式IV所示化合物。

其中式III及式IV結(jié)構(gòu)分別如下：

(3) 按照玉米漿：0.6％；葡萄糖：0.3％；蛋白胨：0.1％，磷酸二氫鉀：0.1％，剩余為水的比例，用傳統(tǒng)制培養(yǎng)基的方法制備培養(yǎng)基，調(diào)節(jié)初始pH為6.4。121℃濕熱滅菌20分鐘，冷卻至室溫。接入菌種AS 1.754，在30℃培養(yǎng)22～28小時(shí)后，投入粉碎至1μm以下于121℃濕熱滅菌20分鐘的式IV所示化合物，繼續(xù)發(fā)酵48小時(shí)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)85％以上。過濾，分離出發(fā)酵粗品，將其用10倍的二氯甲烷溶解后過濾菌絲，濃縮至漿狀，冷卻至-5℃，過濾，將濾餅用40倍的丙酮溶解，用0.1倍的活性炭脫色，蒸干溶劑，即可獲得式V所示化合物。

(4) 在60ml甲醇中加入由(3)中制得的2g式V所示化合物，攪拌使之溶解。然后把0.6g鹽酸氨基脲溶解在5ml水中，慢慢加入碳酸氫鈉，使pH為5～8，再加到含式V的甲醇溶液中，在30℃下反應(yīng)8小時(shí)，加入0.4g硼氫化鉀，在溫度為30℃下反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。用鹽酸中和掉過量的硼氫化鉀，使pH為5。過濾，濾液轉(zhuǎn)移入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在50℃以下，減壓濃縮至干，加入400ml的冷水，放冰箱過夜，過濾，烘干，制得式XI所示化合物。在60ml水中加入37％鹽酸10ml，控制好溫度22±3℃，加入式XI所示化合物，澄清后，滴加含有0.4g的亞硝酸鈉溶液，反應(yīng)3小時(shí)，放入冰箱內(nèi)冷卻過夜，過濾，收集濾餅，烘干，制得6α-甲基強(qiáng)的松龍。

【主要參考資料】

[1] 夏正坤. 糖皮質(zhì)激素在臨床中的應(yīng)用[J]. 2012 年江浙滬兒科學(xué)術(shù)年會(huì)暨浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì), 兒內(nèi)科疾病診治新進(jìn)展國家級(jí)學(xué)習(xí)班論文匯編, 2012.

[2] 孟祥龍, 蘇慶軍, 王慶一, 等. 甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诩毙约顾钃p傷中的應(yīng)用[J]. 中國脊柱脊髓雜志, 2007, 17(1): 69-71.

[3] 甲基強(qiáng)的松龍說明書

[4] 王海清；關(guān)怡新；姚善涇. 6α-甲基強(qiáng)的松龍及其衍生物的生產(chǎn)方法 . CN200510125689.1，申請(qǐng)日2005-12-05