背景及概述[1]
4-溴-2-氟苯乙酸是一種有機中間體,可由4-溴-1-(溴乙基)-2-氟苯為原料先氰基取代得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈,然后與氫氧化鈉反應,最后酸化得到。
制備[1-2]
報道一、
在N2下,在20℃,向攪拌的2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g,1.82mol)在MeOH(500mL)中的溶液中一次性加入NaOH溶液(2.22L,2.5M,5.56mol)。將反應混合物在80℃攪拌5h。然后將溶液濃縮,并伴隨攪拌用濃HCl中和至pH=5。然后將溶液用EA(1.5Lx2)萃取。按照相同操作制備另外兩個批次。然后將三個批次合并。將合并的有機萃取液用飽和食鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過濾和在真空中進行濃縮,得到純的4-溴-2-氟苯乙酸(1200g,92%):TLC(PE/EA=5:1,Rf=0.2);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(寬s,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),3.65(s,2H)。
報道二、
步驟1:2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
在20℃下,于N2下,向攪拌的4-溴-1-(溴乙基)-2-氟苯(500g,1.87mol)在EtOH(2.2L)中的溶液中一次性加入NaCN(93g,1.90mmol)。在60℃下,攪拌反應混合物12小時。然后,濃縮該溶液,并分配在DCM(2000mL)和飽和的NaHCO3溶液(1800mL)之間。按照相同的方法制備另一批。然后,合并兩批。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(794g,99%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),3.72(s,2H)。
步驟2:2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
在20℃下,于N2下,向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g,1.82mol)在MeOH(500mL)中的溶液中一次性加入NaOH(2.22L,2.5M,5.56mol)溶液。在80℃下攪拌該反應混合物5小時。然后,濃縮該溶液,并用濃HCl中和至pH=5,同時攪拌。接著,用EA(1.5L×2)萃取溶液。按照相同的方法制備另外兩批。然后,合并三批。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過濾并在真空中濃縮,得到純化的2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1200g,92%)∶TLC(PE/EA=5:1,Rf=0.2);;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br.s.,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),3.65(s,2H)。
參考文獻
[1]CN201580058022.6
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201580058320.5作為轉(zhuǎn)染重排(RET)激酶抑制劑的吡啶酮衍生物