硝呋太爾(Nifuratel),化學(xué)名為5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亞糠基)氨基]-2-噁唑烷酮，商品名麥咪諾。對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效,尤其是治療陰道混合感染的效果要好于現(xiàn)有臨床常用藥物。臨床用于治療由細菌、滴蟲、霉菌和念珠菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染。

【藥理毒理】

麥咪諾是由普利化學(xué)工業(yè)公司研究室合成的化學(xué)合成劑。麥咪諾對導(dǎo)致婦女生殖系統(tǒng)感染的細菌、原蟲和霉菌等發(fā)揮強烈、有效的殺滅作用，而卻很少產(chǎn)生任何急、慢性副作用。由于其多方面的治療作用，無論是細菌、滴蟲或霉菌感染引起的各種陰道炎，均可選用麥咪諾。實驗證明硝呋太爾在動物急性毒理實驗中毒性反應(yīng)甚微，以至用兔子得到的口服LD50(半數(shù)至死量)為其治療劑量的1500倍，兔子按450mg/kg/天的劑量(相當(dāng)于20倍治療劑量)口服47天后無任何毒性反應(yīng)，在6個月的慢性毒理實驗中，狗每日口服10倍于人類的治療劑量無毒性反應(yīng)和血相變化，懷孕小鼠和兔子分別口服100mg/kg/天，200mg/kg/天；沒有發(fā)生致畸或生育的變化，所以亦可用孕期婦女，皮下注射3000倍治療劑量無任何毒性反應(yīng)，體外給藥皮膚和陰道粘膜基本不吸收。

【藥代動力學(xué)】

硝呋太爾對抑制陰道滴蟲、大腸桿菌、念珠菌都十分有效，體外抗溶組織內(nèi)阿米巴的療效與鹽酸依米丁，克痢酰胺和甲硝噠唑相比，最小有效劑量分別為：1.2，36.0，0.8和6.0ug/ml。硝呋太爾體外給藥不通過皮膚和陰道粘膜吸收。 【制備方法】 1.采用硫脲與硫酸二甲酯反應(yīng)加堿水解的方法合成甲硫醇,甲硫醇先與乙醇鈉反應(yīng)制得甲硫醇鈉,然后再通過取代、肼解最后制得硝呋太爾。

（1）S-甲基硫脲的制備

在接有長冷凝管和攪拌裝置的2L的圓底瓶中加入152g(2mol)硫脲(研碎)與70ml水,然后向反應(yīng)瓶中加入138g(1.1mol)硫酸二甲酯,待反應(yīng)開始后可用水冷卻,使反應(yīng)平穩(wěn)進行;當(dāng)最初的劇烈反應(yīng)過去后,再回流1h,直到產(chǎn)生結(jié)晶。反應(yīng)冷卻后加入95%乙醇200ml,減壓濾過收集固體,用少量95%乙醇(30ml× 3)洗滌,烘干,得產(chǎn)物180g,母液濃縮后可得產(chǎn)物約40g,收率79%。

（2）甲硫醇的制備　

將0.5mol·L- 1氫氧化鈉溶液500ml緩緩滴加到280g(1mol)S-甲基硫脲中,水浴控溫60℃ ,將產(chǎn)生的氣體通入550ml濃度為2mol·L- 1的乙醇鈉吸收液中,至飽和,尾氣用醋酸鉛試紙檢測。本反應(yīng)約產(chǎn)生含1.0mol甲硫醇的乙醇溶液。

（3）甲硫基環(huán)氧丙烷(IV)的制備量取78.4ml(1.0mol)氯代環(huán)氧丙烷,在攪拌下將其加入到2.2項制備的溶液中,加熱回流3h,蒸出乙醇及未反應(yīng)的氯代環(huán)氧丙烷,剩余物在減壓下蒸餾,收集bp2050～55℃餾分,得68.3g IV,收率為65.7%。

（4）3-甲硫基-2-羥基丙基肼(Ⅲ)的制備　

將85g(2.5mol)95%的肼加入到裝有攪拌子的2L反應(yīng)瓶中,加熱至40～ 45℃ ,緩緩滴入52g(0.5mol)IV,保持此溫度攪拌3h。常壓下蒸出多余的肼后再在油泵下減壓蒸餾,收集bp1mmHg130～ 138℃(文獻[4]128～130℃)餾分,得49.8g澄清的無色粘稠液體(Ⅲ),收率73.2%。

（5）硝呋太爾(I)的制備　

將48.6g(0.2mol)5-硝基糠醛二乙酯加入到200ml乙醇和100ml稀硫酸(1∶10,V/V)中,加熱回流0.5h,冷卻至室溫。稱取23.6g(0.2mol)碳酸二乙酯和27.2g(0.2mol)Ⅲ,并加入甲醇鈉溶液(鈉0.24g,無水甲醇8ml),緩緩加熱至110℃ ,首先蒸出甲醇,然后隨反應(yīng)進行而產(chǎn)生的乙醇也逐漸被蒸出,待蒸出約15ml(占應(yīng)生成乙醇全量的2/3)的乙醇后,將此反應(yīng)液傾入2.4項制得的溶液中,室溫攪拌1h,有黃色沉淀析出,抽濾,干燥,得粗品(I)38.5g,收率67.5%。

（6）產(chǎn)品的精制　

取粗品(I)10g,溶于150ml乙酸,加熱使其溶解,趁熱濾過,濾液于冰箱中冷置,使產(chǎn)品充分析出,抽濾,濾餅以無水乙醇洗滌,放入棕色真空干燥器中干燥得I 9.4g,精制收率94.0%。

圖1為硝呋太爾的合成路線1

2.采用市售的甲硫醇鈉為原料,與環(huán)氧氯丙烷縮合得到甲硫基環(huán)氧丙烷。甲硫基環(huán)氧丙烷經(jīng)過肼解、環(huán)合、縮合得到硝呋太爾。 （1）環(huán)氧丙甲硫醚的制備 將環(huán)氧氯丙烷84ml、二氯甲烷280ml、四丁基溴化銨12g按工藝量投入1000ml反應(yīng)瓶中。開啟攪拌,在25℃以下滴加甲硫醇鈉425g,并控制溫度不超過25℃。滴加時間2h左右(滴加要緩慢、均勻)。滴加完畢,在15- 25℃保溫2h,反應(yīng)液始終呈白色混濁狀態(tài)。反應(yīng)結(jié)束后,靜置20min左右,分層,分出下層二氯甲烷相,上層水相40ml二氯甲烷萃取兩次,靜置分層,稱量水相重量,合并二氯甲烷相,用純化水洗至中性(洗2- 3次,每次100ml)每次洗滌完畢用試紙測水相pH值,最后水洗液pH值應(yīng)達到中性。靜置分層20min后分出有機相,有機相加入15g MgSO4干燥2- 4h(該時間不完全確定)。減壓蒸餾除去二氯甲烷,收集bp20 50～ 55℃餾分,得78.5g產(chǎn)物,收率為66.8%。

圖2為環(huán)氧丙甲硫醚的制備

（2）肼解 先將水合肼125ml投入到1000ml三口瓶中,攪拌升溫到95℃左右。緩慢滴加環(huán)氧丙甲硫醚68.39g,滴加溫度控制在100℃以下(溫度過高會導(dǎo)致部分水合肼?lián)]發(fā)),滴加時間1h左右。在100℃下(95- 98℃)保溫3h(為避免水合肼蒸發(fā),在反應(yīng)體系上加回流冷凝)。反應(yīng)完畢,降至室溫(25- 30℃),將常壓裝置改為減壓裝置,觀察瓶內(nèi)料液沸騰和出餾情況,沒有液體冷凝時停止加熱,剩余產(chǎn)物直接環(huán)合,產(chǎn)物約90g。

圖3為肼解

（3）環(huán)合 先將碳酸二乙酯77.5g加入到肼解物89.4g中攪拌,呈白色混濁。將甲醇鈉10g溶于甲醇加入到反應(yīng)體系中(要確保甲醇鈉有效的溶解到甲醇中)。加熱回流2h,反應(yīng)液顏色為淺咖啡色。瓶內(nèi)溫度73- 76℃左右。在反應(yīng)過程中觀察反應(yīng)液是否在瓶壁上產(chǎn)生一定量的白色固體,如果有,證明甲醇鈉分解,從而影響環(huán)合反應(yīng)。加熱回流15min左右,取少量以前保留的水解物于試管中,取少量環(huán)合物滴加到水解物中環(huán)合物和水解物按1:3的比例加入,觀察如果有大量的黃色沉淀證明環(huán)合反應(yīng)充分,可進行下一步反應(yīng),如料液呈深紅色而且黃色沉淀析出很少或者較長時間才有析出,證明環(huán)合反應(yīng)不充分。反應(yīng)完畢,常壓蒸出甲醇、乙醇,此處的目的是使體系反應(yīng)更加充分。在0.03Mpa真空度條件下進一步蒸除甲醇、乙醇。體系冷卻到35℃左右,加入100ml無水乙醇稀釋,料液呈淺咖啡色(有隱約蘭綠色)。

圖4為環(huán)合

（4）水解 把5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g,95%乙醇441ml,10%硫酸352ml(硫酸35.2g純化水316.8g)投入到反應(yīng)瓶中,加熱回流至物料溶解。64- 68℃物料溶解,80℃大量回流?；亓?0min。置于3- 5℃下靜置分層,12h左右,取上層黃色液體待用。

圖5為水解

（5）縮合 在室溫下(25- 30℃)下,將環(huán)合物106.5g緩慢滴加到水解物92.7g中(要求避光滴加),開始體系迅速變成深紅色,而后開始有大量的黃色物析出。在30- 40℃下保溫攪拌4h。攪拌條件下,緩慢降溫至室溫(20℃左右),用冷卻水降溫達5℃左右。抽濾(濾液保留)。濾餅用溫水泡洗兩次,每次700ml,利用機械攪拌均勻洗滌。洗滌目的是:洗去無機鹽雜質(zhì)及殘留濾液。用95%乙醇550ml泡洗一次,抽濾。在79℃ - 81℃條件下干燥12h左右,得粗品90g左右,收率48%左右。

圖6為縮合

（6）精制 首先要將硝呋太爾粗品研細。將冰醋酸600ml和硝呋太爾100g依次加入三口瓶中。攪拌升溫至回流,110℃左右有大量回流,回流0.5h。自然降溫20℃左右,用冷卻水降溫至10- 15℃左右,過濾,盡量抽干。加入95%乙醇500ml,攪拌洗滌,過濾,盡量抽干。79- 81℃避光干燥,12h左右。得精品87.5g。精制收率85%- 90%左右。

【應(yīng)用】　

治療由細菌、滴蟲，霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統(tǒng)感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病。

【不良反應(yīng)】

1.過敏反應(yīng)

因陰道炎給予硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊治療，用藥后患者出現(xiàn)外陰紅腫及疼痛，檢查發(fā)現(xiàn)其大陰唇、小陰唇及會陰部有彌漫性紅斑，患處明顯腫脹疼痛，且有發(fā)熱、畏寒等全身癥狀，停藥后經(jīng)對癥治療，6天后上述癥狀逐漸消失。因念珠菌性陰道炎給予硝呋太爾膠囊口服，并外用硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊，用藥后出現(xiàn)雙手明顯腫脹，腹部有小片風(fēng)團，自覺患處瘙癢，隨后風(fēng)團擴散至全身，瘙癢加重，停藥后予抗過敏對癥治療。5天后上述癥狀基本消退。

2.過敏性休克 

因滴蟲性陰道炎給予硝呋太爾片外用治療，用藥10分鐘后出現(xiàn)全身皮膚潮紅、腫脹、瘙癢、惡心和嘔吐，30分鐘后血壓下降至70／38ｍＨｇ，經(jīng)抗過敏休克治療后，患者生命體征平穩(wěn)，本例患者局部給藥后出現(xiàn)過敏性休克。

3.雙硫侖樣反應(yīng) 

因其妻患有外陰陰道假絲酵母菌病，醫(yī)生建議夫妻同時飯后口服硝呋太爾膠囊，0.2克／次，tid，服藥至第7天時，患者飲白酒約50ml，當(dāng)時突然覺得頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、心悸、胸悶、氣短、視物模糊。

4.溶血性黃痕

【主要參考資料】

[1]旦慧文,卜艷麗.硝呋太爾不良反應(yīng)文獻概述[J].中國藥物濫用防治雜志,2015,21(03):172+186.

[2]尚紅艷,陳亞鵬.硝呋太爾合成工藝的優(yōu)化[J].河北省科學(xué)院學(xué)報,2011,28(02):58-61.

[3]李志萬,尹立新,馬繼革.抗感染藥物硝呋太爾的合成工藝改進[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報,2005(04):296-297.