概述[1]
阿法替尼是個獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號，異常的ErbB家族信號傳導(dǎo)，是癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
阿法替尼具有EGFR和HER2兩個靶點(diǎn)，能夠不可逆性地阻斷因表皮生長因子受體(EGFR)的變異和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的過度表現(xiàn)而刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)異常，永久關(guān)閉癌細(xì)胞賴以生存的信號傳導(dǎo)通道，使癌細(xì)胞不能生長、繁殖，從而治療癌癥。
制備方法[1]
步：
取3.4g化合物Ⅴ、153mgFeCl3，50mL乙醇和丙酮的混合溶液(乙醇：丙酮體積比為3:4)放入單口瓶，開動電磁攪拌，氮?dú)庵脫Q空氣3次，氫氣置換氮?dú)?次，保溫保壓反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，減壓抽濾去除催化劑，濾液旋蒸至干，干燥得中間體Ⅳ，收率99.6％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，50ml四氫呋喃放入250ml三口瓶，開動攪拌，緩慢加入2.0gCDI，40℃保溫反應(yīng)1h，然后加入3.0g中間體Ⅳ，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，析出大量固體，再加入50ml甲基叔丁基醚，攪拌1h后，抽濾，干燥得中間體Ⅲ，收率98.1％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛縮二乙醇脫保護(hù)生成二甲氨基乙醛。
稱取4.5g中間體Ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml四氫呋喃，40ml二甲氨基乙醛的四氫呋喃溶液，攪拌溶解，冰浴降溫至0℃，開始滴加30g25％的KOH水溶液，控溫0-5℃，滴畢，自然升溫至室溫，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入300ml水中，攪拌析晶2h，抽濾，干燥得中間體Ⅱ，收率97.4％，純度99.8％。
注意事項：
所述阿法替尼的制備方法，將化合物(Ⅱ)、(S)-3-羥基四氫呋喃、堿A，有機(jī)溶劑B加入反應(yīng)容器中進(jìn)行取代反應(yīng)得化合物(Ⅰ)。
所述的阿法替尼的制備方法，堿A選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、叔丁醇鉀中的一種，優(yōu)選叔丁醇鉀。
所述的阿法替尼的制備方法，有機(jī)溶劑B選自芳香烴類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、二醇衍生物類、酯類溶劑或苯酚；優(yōu)選苯、甲苯、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯中的一種或幾種；更有選為叔丁醇和甲醇的混合溶劑。
所述的阿法替尼的制備方法，(S)-3-羥基四氫呋喃(88.11)與中間體Ⅱ(417)的摩爾比為1-3:1，優(yōu)選1.2-1.5:1。
所述的阿法替尼的制備方法，有機(jī)溶劑B與中間體Ⅱ的體積質(zhì)量比為10-20ml/g，優(yōu)選12-15ml/g。
本發(fā)明路線新穎，終產(chǎn)品雜質(zhì)少，成本低，適合工業(yè)化要求。
用途[2]
1、治療攜帶NRG1融合的肺腺癌患者
2019年世界肺癌大會（WCLC）上有研究結(jié)果表明：阿法替尼（afatinib）對NRG1融合的肺腺癌患者是一種潛在且有效治療方法：分析結(jié)果顯示，4例與NRG1基因融合相關(guān)的肺腺癌患者在使用EGFR-TKI（阿法替尼）治療后均有一定程度的反應(yīng)或腫瘤穩(wěn)定。
2、治療HER2基因突變的非小細(xì)胞肺癌
在獲批的適應(yīng)癥之外，阿法替尼另一個用法曾在NCCN指南中被建議使用，即針對它抑制HER2靶點(diǎn)的機(jī)理將其用于HER2突變肺癌的治療。HER2（ERBB2）突變是肺癌的常見驅(qū)動突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測出，以外顯子20的插入突變最為常見。流行病學(xué)上主要發(fā)生在不吸煙的年輕患者中。在2017年的NCCN指南中，對于HER2突變的患者仍然推薦使用阿法替尼。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠單抗和阿法替尼的療效較低而取消了對它們的治療推薦。當(dāng)然2018ASCO中T-DM1姣好的數(shù)據(jù)結(jié)果已經(jīng)促使近期的NCCN推薦變?yōu)門-DM1。但畢竟T-DM1很難買到，阿法替尼仍然是HER2突變患者的治療選擇之一。
參考資料
[1]張秀菊. 一種阿法替尼的制備方法:.
[2]Duruisseaux M, Laskin JJ, Tolba K, et al. Targeting NRG1-fusions in lung adenocarcinoma: afatinib as a novel potential treatment strategy. Presented at: 2019 International Association for the Study of Lung Cancer World Conference on Lung Cancer; September 7 to 10, 2019; Barcelona, Spain; Abstract P1.14-25.