【概述】

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesilate.曾名STI571,商品名格列衛(wèi),Novartis)),化學(xué)名為4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替尼為小分子酪氨酸激酶(TK)抑制劑,其作用機(jī)制是針對(duì)酪氨酸激酶bcr/abl受體亞型,選擇性結(jié)合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化區(qū)的核苷酸結(jié)合窩中,競爭性地阻止酪氨酸激酶與ATP結(jié)合。能識(shí)別酪氨酸激酶的激活環(huán)的滅活構(gòu)象,并與之特異性結(jié)合,防止自我磷酸化與酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制腫瘤的發(fā)生, 用于慢性髓細(xì)胞樣白血病、費(fèi)城染色體陽性白血病以及惡性胃腸道間質(zhì)瘤的慢性期和加速期的治療。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

現(xiàn)在臨床所用甲磺酸伊馬替尼為片劑，口服容易吸收。其與血漿蛋白結(jié)合率大約是96%，進(jìn)入體內(nèi)后多分布于腎上腺和性腺中，較少分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；吸收后代表藥物生物利用度的藥時(shí)曲線下面積(AUC)水平存在個(gè)體差異，一般服藥后l~2h達(dá)吸收峰值，平均絕對(duì)生物利用度98%，生物半衰期(t1/2)約18~22h，多每日一次給藥；在人體循環(huán)系統(tǒng)中主要代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，主要由細(xì)胞色素P450代謝，該藥物經(jīng)人體吸收后大約有81%以代謝產(chǎn)物的形式排出到體外，20%以原形經(jīng)糞便排出，5%以原形經(jīng)尿液排出，其代謝物清除半衰期為40h，血漿AUC占全部AUC的15%。

【作用機(jī)制】

甲磺酸伊馬替尼是腺苷三磷酸激酶(ATP)競爭性抑制劑，與ATP或底物進(jìn)行競爭結(jié)合位點(diǎn)(此位點(diǎn)位于激酶催化中心），特異性抑制造成慢粒的Ph+細(xì)胞，減少其生成具有強(qiáng)酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，并阻止酪氨酸激酶磷酸化，但卻不影響正常細(xì)胞的傳導(dǎo)途徑；同時(shí)也能夠抑制與胃腸道基質(zhì)腫瘤(GIST)有關(guān)的C-元件受體，所以甲磺酸伊馬替尼可以抑制所有類型的ABL致癌基因，這是其臨床使用安全、高效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。甲磺酸伊馬替尼的作用靶位主要有3種：各種ABL受體，C-Kit受體以及血小板衍化生長因子(PDGF)受體。除P210BCL-ABL外，甲磺酸伊馬替尼還能夠抑制P185BCL-ABL，V-ABL，C-ABL，干細(xì)胞因子(C-Kit)等受體的酪氨酸激酶的活性。

【適應(yīng)癥】

甲磺酸伊馬替尼臨床上多用于?-干擾素給藥失敗的慢性期患者，CML加速期和急變期患者，以及不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。多為口服，每日給藥一次，因?yàn)槿菀滓鹞改c不適感覺，所以宜在用餐時(shí)服用，并應(yīng)大量飲水。孕婦及哺乳期婦女以及肝功能不全者應(yīng)慎用。

【臨床應(yīng)用】

1.治療CML（慢性髓性白血?。╟hronic myeloid leukemia, CML））

2.治療GIST（成人惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST））

3.治療Ph染色體陽性的ALL（急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL））

4.治療黑色素瘤 5.治療慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征 6.治療骨髓纖維化、肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、婦科腫瘤和甲狀腺癌等。

【不良反應(yīng)】

甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)如下：白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少等；非血液學(xué)毒性表現(xiàn)如下：肌痛及肌痙攣、水腫和水鈉潴留、惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.非血液學(xué)毒副作用 甲磺酸伊馬替尼治療CML肌痛及肌痙攣的發(fā)生率為41%。

2.血液學(xué)毒副作用 有些患者可能會(huì)發(fā)生血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥以及中性細(xì)胞減少性發(fā)熱等，嚴(yán)重者會(huì)有骨髓抑制癥狀，因此在應(yīng)用中一定要定期進(jìn)行血象監(jiān)測檢查。

3.其它不良反應(yīng) 甲磺酸伊馬替尼其他不良反應(yīng)還有疲勞、嗜睡、頭痛、皮疹、眩暈、關(guān)節(jié)痛、肺水腫、抑郁焦慮、肌酐升高、誘發(fā)青光眼、快速體重增加、高膽紅素血癥、女性月經(jīng)過多等，因此服用時(shí)要注意體重和肝功能檢查，從事高空及操作性強(qiáng)的工作者一定要慎用。對(duì)于這些不良反應(yīng)多采取對(duì)癥治療：如給予非甾體消炎藥治療關(guān)節(jié)痛，補(bǔ)充鈣、鎂制劑，或者應(yīng)用抗組胺藥或皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行相應(yīng)治療。

【制備方法】

1.以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料,經(jīng)過縮合、還原、環(huán)合等反應(yīng)制得抗腫瘤藥物甲磺酸伊馬替尼。反應(yīng)式如下：

圖1為合成甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)式1

2.以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等為原料,經(jīng)縮合、成環(huán)、氫化、?；?進(jìn)而與甲磺酸成鹽得到甲磺酸伊馬替尼。

圖2為合成甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)式2

3.以化合物2為起始原料，先與單氰胺反應(yīng)生成胍（化合物3）；然后與化合物4進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成化合物5；再將硝基還原成氨基，生成化合物6；接著與化合物7進(jìn)行縮合反應(yīng)再與甲磺酸反應(yīng)制得伊馬替尼。

圖3為合成甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)式3

4.以化合物9與化合物10反應(yīng)得到化合物11，經(jīng)還原得到化合物12，再與單氰胺等成胍制得化合物13，然后與化合物4環(huán)合，最后與甲磺酸成鹽制得甲磺酸伊馬替尼。

圖4為合成甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)式4

【主要參考資料】

[1]李曉靜. 甲磺酸伊馬替尼的合成與質(zhì)量研究[D].河南師范大學(xué),2014.

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[5]陳敖,黃荷香,宋帥娟,陳小琴.甲磺酸伊馬替尼的合成[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2007(08):23-25.