甲磺酸伊馬替尼，商品名原產(chǎn)叫格列衛(wèi)，用來治療慢性粒細胞白血病，而且可以用來治療胃腸間質瘤，治療間質瘤首先不能切除、切除不凈，或者已經(jīng)發(fā)生轉移的間質瘤為主。
適應癥
甲磺酸伊馬替尼可用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數(shù)據(jù)有限：1.用于治療成人復發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生
用法用量
治療應由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。 甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水。 通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應立即洗手。
開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續(xù)服用。如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。下列情況中必須調整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整 ：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整 ：加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用時劑量為300 mg/日。α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L時再恢復用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復用藥時劑量減至300 mg/日。兒童和青少年 ：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。肝功能衰竭患者的劑量 ：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。腎功能衰竭和老年患者的劑量 ：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。副作用
晚期惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進展、以及同時服用多種藥物有關，因此常難以明確它們的因果關系。 一般來說，包括兒科在內的CML患者長期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時間點會發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗中僅2.4%的新診斷患者、4%干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4%干擾素治療失敗的加速期患者以及5%干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關性不良事件導致治療中斷。GIST研究中，4%的患者因藥物相關性不良事件而中斷本品治療。
禁忌
對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。
注意事項
已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數(shù)（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監(jiān)測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應治療。 甲磺酸伊馬替尼治療個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個月查一次）。
特殊人群用藥
兒童注意事項：
3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。 尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗。妊娠與哺乳期注意事項：妊娠： 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。老人注意事項：與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。 應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應治療。藥物相互作用
1.可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經(jīng)驗。 CYP3A4誘導劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發(fā)表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏制劑合用時可導致本品的AUC下降30-32%。 2.甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮艸卓類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時應謹慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監(jiān)測凝血酶原時間。 伊馬替尼400mg劑量每天2次對CYP2D6誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美托洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調整劑量。 體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。 應警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見【注意事項】)。
藥理作用
伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報道，關于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應盡早開始，同時劑量應嚴格按要求服用。