背景及概述[1]
充血性心衰（congestiveheartfailure，CHF）是臨床上較為常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，目前尚無滿意的特效治療藥物。維司力農(nóng)（Vesnarinone，即OPC-8212，商品名Arkin），化學(xué)名為3，4-二氫-6-［4-（3，4-二甲氧基苯甲?；?1-哌嗪基］-2（1H）-喹啉酮，于1982年首先合成一種非強(qiáng)心甙，非兒茶酚胺類，可激活細(xì)胞膜用于治療充血性心衰，有較強(qiáng)的正性肌力作用及血管效應(yīng)的口服強(qiáng)心藥，對心率、血壓無明顯影響，不誘發(fā)心律失常，毒副作用小，長期使用不產(chǎn)生耐藥性，這是過去20年中人類尋找的新型正性肌力藥物中的典型代表。6-氨基-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮是合成維司力農(nóng)的重要中間體，據(jù)文獻(xiàn)報道，6-氨基-3，4-二氫-2（1H）喹啉酮的合成方法有兩種：一種以苯胺與3-乙氧基丙烯酰氯反應(yīng)，得到N-苯基-3-乙氧基丙烯酰胺，在濃硫酸作用下環(huán)合，催化加氫還原、硝化、還原所得；另一種以N-（4-氨基苯基）乙酰胺和3-乙氧基丙烯酰氯為原料，經(jīng)酰化、環(huán)合、還原、水解得到。這兩種合成方法步驟繁瑣且后處理麻煩，收率較低。
藥理[3]
與米力農(nóng)同為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑。但維司力農(nóng)還能激活Na+通道，促進(jìn)Na+內(nèi)流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也因增加cAMP而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，并有增加心肌收縮成分對Ca2+敏感性。本品特點為增強(qiáng)心肌收縮力而不增加心率，較少引起心肌耗氧量增加。臨床應(yīng)用有明顯改善心收縮功能和舒張功能，降低病死率和心力衰竭惡化，并能改善生活質(zhì)量。
不良反應(yīng)[3]
偶有心律失常、胸痛或壓迫感、偶有腹瀉、腹痛、胃部不適、頭痛、頭重、偶有肝功能異常、過敏。
用途及用法[3]
輕至中度CHF。po，60mg，qd，如效果不佳，可增至120mg，qd。
制劑[3]
維司力農(nóng)，片劑，60mg，日本大塚制藥。
臨床評價[3]
諸多非苷正性肌力作用藥，包括β受體興奮劑、磷酸二酯酶制劑，均因興奮心肌而招致心律失常而不能降低CHF的病死率。唯維司力農(nóng)能明顯降低病死率。在一次試驗中，將253例經(jīng)地高辛、利尿劑和ACEI治療仍有癥狀且射血率低于30的CHF患者隨機(jī)分成三組，分別用維司力農(nóng)60mg，qd；120mg，qd和安慰劑治療。其中120mg組因病死率較高(16例死亡)而終止試驗。60mg組死亡3例，安慰劑組死亡6例。又將477例CHF患者隨機(jī)分成本品60mg，qd，和安慰劑組，治療25周后，治療組病死率比安慰劑組下降62%。治療組生活質(zhì)量明顯改善，心力衰竭惡化明顯降低。
注意事項[3]
嚴(yán)重心肌梗死、心律失常、嚴(yán)重肝、腎功能不全、甲狀腺機(jī)能低下患者慎用；孕婦及哺乳期的婦女慎用。
制備[1]
1)N-苯基-3-氯丙酰胺（6）的合成
將18.6g（0.2mol）苯胺溶于50mL丙酮中，冰鹽浴下攪拌，保持溫度在0~5℃。用滴液漏斗緩慢滴加10.4mL（0.1mol）3-氯丙酰氯，控制滴加速度0.5h滴完，撤去冰浴。室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢。將40mL10%稀鹽酸倒入反應(yīng)液中，攪拌10min后，析出大量白色固體，冷卻后抽濾。濾餅用10%稀鹽酸洗滌，再用水洗滌，干燥后得到17.4g白色固體粉末，收率94.8%，m.p.119~120℃（文獻(xiàn)值：119~120℃）。
2)3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（5）的合成
將10.6g（0.06mol）6，31.3g（0.12mol）四氯化錫投入250mL三頸瓶中，油浴加熱升溫至160℃，反應(yīng)4h，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，并快速攪拌。用少量冷水沖洗反應(yīng)瓶一并倒入燒杯中，室溫冷卻后抽濾。濾餅用水洗2次，干燥，得到類白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得到8.27g白色晶體，收率為93.7%，m.p.162~162.5℃（文獻(xiàn)值：162~163℃）。
3）6-硝基-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（4）的合成
將9.0g（0.06mol）5和18.0mL78%硫酸溶液投入250mL三頸瓶中，攪拌至糊狀，用冰鹽浴降溫至0~5℃。滴加18.0mL78%的硫酸溶液和5mL（0.11mol）65%的硝酸水溶液的混合液，控制滴加速度，保持反應(yīng)溫度低于10℃。滴加完畢后撤去冰浴后室溫攪拌3h，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，邊攪拌邊倒入，冷卻到室溫后抽濾，并用水洗滌2次。濾餅烘干，用丙酮重結(jié)晶，得到10.2g淡黃色固體產(chǎn)物，收率88.6%，m.p.203~204℃（文獻(xiàn)值：202~203℃）；MS（m／Z）：192（M+，100%）。
4）6-氨基-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（3）的合成
將7.59g（0.04mol）氯化亞錫和等物質(zhì)的量的濃鹽酸加入到100mL圓底燒瓶中，攪拌升溫至55~60℃，分批加入8g（0.04mol）4，反應(yīng)4h后降溫，用15%的氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH=12，氯仿萃取，硫酸鎂干燥，濃縮濾液，蒸除溶劑得到6.45g淡黃色固體粉末，收率99.8%，m.p.174~175℃（文獻(xiàn)值：174~175℃）；MS（m／Z）：162（M+，100%）。
5）6-（1-哌嗪基）-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（2）的合成
將4.86g（0.03mol）3和5.36g（0.03mol）二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽溶于100mL95%乙醇中，加熱回流8h，冷卻后加入3.18g（0.03mol）碳酸鈉，加熱回流8h，冷卻至室溫后抽濾，用95%乙醇洗滌2次，乙醇-水重結(jié)晶得7.87g白色固體，收率82.6%，m.p.287~289℃（文獻(xiàn)［3］值：289~293℃）；IR（KBr，v／cm-1）：3100~2100（-NH2），1660（NHCO）。
6）維司力農(nóng)（1）的合成
將5.35g（0.02mol）2和4.4g（0.044mol）三乙胺溶于40mL二氯甲烷中，冰鹽浴降溫至0~5℃，滴入4.4g（0.04mol）藜蘆酰氯和二氯甲烷的混合液，滴加完畢后于室溫攪拌4h，反應(yīng)液水洗3次，水層再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，用甲醇重結(jié)晶得5.26g白色晶體，收率66.6%，m.p.237~239℃（文獻(xiàn)值：238.0~239.5）。1HNMR（CDCl3，300MHz），δ：8.16（s，1H），7.03（s，1H），7.00（d，1H），6.88（d，1H），6，78（d，2H），6.73（s，1H），3.92（s，3H），3.91（s，3H），3.80（br，4H），3.13（br，4H），2.94（t，2H），2.62（t，2H）。
主要參考資料
[1] 一種新型強(qiáng)心藥一維司力農(nóng)的
[2] 藥理與臨床研究概況
[3] 維司力農(nóng)的合成工藝研究
[4] 最新藥物手冊