背景及概述^[1-2]

膀胱過(guò)動(dòng)癥，膀胱弱，壓力性尿失禁或出口梗阻的共同特點(diǎn)是尿失禁，良性前列腺增生癥(BPH)是可以藥物治療的，而其余的需要機(jī)械或手術(shù)治療。OAB的主要治療方法可分為非藥物治療、藥物治療和手術(shù)/有創(chuàng)性治療，但藥物治療仍然是最主要的治療手段。在所有藥物中，M受體拮抗劑是經(jīng)典的OAB治療藥物。但由于M受體在膀胱以外的很多組織中發(fā)揮重要功能，因此使用M受體拮抗劑容易引發(fā)口干(最常見(jiàn))、便秘、嗜睡和視物模糊等副作用。索利那新是新一代高選擇性M受體拮抗劑，比較托特羅定、奧昔布寧和達(dá)非那新，該藥的膀胱選擇性高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。琥珀酸索利那新(SolifenacinSuccinate)，化學(xué)名為((3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽)，商品名為：衛(wèi)喜康。適應(yīng)癥為治療尿頻與尿失禁?？谇槐澜馄瑒┰跉W盟和美國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，在兒童患者中至主要用于治療神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和特發(fā)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。用于治療下尿路癥候群(LUTS)與良性前列腺增生的男性患者的研究也正在進(jìn)行中。1998年8月曾在日本就腸易激綜合癥適應(yīng)癥進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，2004年首次在荷蘭、德國(guó)、英國(guó)及丹麥上市，2009年在中國(guó)上市，迄今已在全球50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市銷售，已成為歐洲、美國(guó)和日本市場(chǎng)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）治療的重要藥物，受到多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)和指南的推薦。

適應(yīng)癥^[3]

琥珀酸索利那新用于膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的治療。

用法用量^[3]

本品的推薦劑量為每日1次，每次1片（5毫克），必要時(shí)可增至每日1次，每次2片（10毫克）。本品必須整片用水送服，餐前或餐后均可服用。腎功能障礙患者：輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30mL/min）用藥劑量不需要調(diào)整。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30mL/min）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過(guò)每日5mg。肝功能障礙患者：輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調(diào)整。中度肝功能障礙患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過(guò)每日1次5mg。強(qiáng)力的細(xì)胞色素P4503A4抑制劑與酮康唑或治療劑量的其它強(qiáng)力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時(shí)用藥時(shí)，本品的劑量不超過(guò)5mg。

不良反應(yīng)^[3]

由于索利那新的藥理作用，本品可能引起輕（通常）、中度的抗膽堿副作用，其發(fā)生頻率與劑量有關(guān)。本品被報(bào)告最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口干。5mg每日1次治療患者的發(fā)生率為11%，10mg每日1次的發(fā)生率為22%，而安慰劑治療的發(fā)生率為4%。通?？诟傻某潭葹檩p度，偶見(jiàn)患者需中斷治療?？傮w而言，藥物治療的依從性非常高（約99%），約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類，很常見(jiàn)>1/10；常見(jiàn)>1/100，<1/10；不常見(jiàn)>1/1000，<1/100；罕見(jiàn)>1/10000，<1/1000；極為罕見(jiàn)<1/10000，未知（不能從已有數(shù)據(jù)推測(cè)）。感染和傳染：不常見(jiàn)尿道感染，膀胱炎。精神系統(tǒng)疾?。簶O為罕見(jiàn)幻覺(jué)。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ?jiàn)嗜睡，味覺(jué)障礙；極為罕見(jiàn)眩暈，頭痛。眼疾?。撼Ｒ?jiàn)視覺(jué)模糊；不常見(jiàn)干眼。呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾?。翰怀Ｒ?jiàn)鼻干。消化系統(tǒng)疾?。汉艹Ｒ?jiàn)口干；常見(jiàn)便秘，惡心，消化不良，腹痛；不常見(jiàn)胃-食管反流，咽干；罕見(jiàn)結(jié)腸梗阻，糞便嵌塞；極為罕見(jiàn)嘔吐。皮膚和皮下組織疾?。翰怀Ｒ?jiàn)皮膚干燥；極為罕見(jiàn)瘙癢，皮疹，蕁麻疹。腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ?jiàn)排尿困難；罕見(jiàn)尿潴留。一般性疾病和給藥部位情況：不常見(jiàn)疲勞，外周水腫。

禁忌^[3]

尿潴留、嚴(yán)重胃腸道疾病（包括中毒性巨結(jié)腸）、重癥肌無(wú)力或狹角性青光眼的患者，或處于下述風(fēng)險(xiǎn)情況的患者禁止服用本品：對(duì)本品活性成分或輔料過(guò)敏的患者；進(jìn)行血液透析的患者；嚴(yán)重肝功能障礙的患者；正在使用酮康唑等強(qiáng)力CYP3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。

藥物互相作用^[3]

琥珀酸索利那新與其它具有抗膽堿能性質(zhì)的藥品合并使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開(kāi)始使用其它抗膽堿藥物之前，應(yīng)設(shè)置約1周的間隔。同時(shí)使用膽堿能受體激動(dòng)劑可能降低索利那新的療效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動(dòng)的藥品的作用。

注意事項(xiàng)^[3]

使用衛(wèi)喜康治療前應(yīng)確認(rèn)引起尿頻的其它原因（心力衰竭或腎臟疾?。?。若存在尿道感染，應(yīng)開(kāi)始適當(dāng)?shù)目咕委?。下列患者?yīng)謹(jǐn)慎使用：1、明顯的下尿道梗阻，有尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)；2、胃腸道梗阻性疾病；有胃腸蠕動(dòng)減弱的危險(xiǎn)；3、嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min），這些患者用藥時(shí)劑量不超過(guò)5mg每日1次；4、中度肝功能障礙（child-pugh評(píng)分7-9分），這些患者用藥時(shí)劑量不超過(guò)5mg每日1次；5、同時(shí)使用酮康唑等強(qiáng)力細(xì)胞色素p4503a4抑制劑；6、食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷鹽化合物）；7、神經(jīng)原性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)患者的用藥安全性和有效性尚未確立；8、遺傳性半乳糖不耐癥、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應(yīng)使用本品；9、最早可在服藥4周后確定本品的療效；10、對(duì)駕駛和操作機(jī)械的影響：像其它抗膽堿能藥物一樣，索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞（不太常見(jiàn)），可能對(duì)駕駛和機(jī)械操作有負(fù)面影響。

制備^[1]

加入DMF400ml，攪拌下加入3-奎寧環(huán)醇100g(0.78mol)，升溫至25~30℃。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二(對(duì)硝基苯)碳酸酯285.04g(0.93mol)。保溫反應(yīng)2~3小時(shí)。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。將(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉171.44g(0.87mol)加入到棕褐色的反應(yīng)液中，25~30℃下進(jìn)一步反應(yīng)3~4小時(shí)。TLC檢測(cè)至反應(yīng)完全。后處理：加入純化水1000ml稀釋，然后用濃鹽酸調(diào)反應(yīng)液節(jié)PH至1~2，用異丙醚(1000ml*2)洗兩次。水層加入二氯甲烷1000ml，攪拌10分鐘后，靜置分層。水層再次加入二氯甲烷1000ml萃取。合并二氯甲烷相。減壓蒸干溶劑。所得物融入到純化水1000ml，甲苯1000ml中，混合液用氨水調(diào)至PH9~10。靜置分層，水相加入甲苯1000ml，合并甲苯相用純化水1000ml洗，后用0.5%氫氧化鈉溶液(1000ml*2)處理兩次。再分別用純化水1000ml，鹽水1000ml洗。減壓蒸去溶劑。所得物融入到丙酮1600ml中，加碳脫色，抽濾。加入琥珀酸88g(0.74ml)，加熱至50~55℃，保溫?cái)嚢?0分鐘。然后冷卻至5~10℃，攪拌60分鐘，抽濾干燥。收率72%(從3-奎寧環(huán)醇算起)，化學(xué)純度99.94%，對(duì)應(yīng)體純度99.9%。

主要參考資料

[1] 索利那新合成工藝研究

[2] CN201410752580.X一種琥珀酸索利那新的合成方法

[3] 琥珀酸索利那新片說(shuō)明書