背景及概述^[1]

羥鈷胺鹽包括羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽，它們是維生素B12系列產(chǎn)品，被收錄在歐洲藥典中，因其在體內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)，故被稱為長(zhǎng)效B12，它是以鈷離子為中心的八面體結(jié)構(gòu)，羥鈷胺醋酸鹽。羥鈷胺鹽為暗紅色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，吸濕性強(qiáng)，屬于維生素類藥物，用于治療和預(yù)防維生素B12 缺乏癥，治療周圍神經(jīng)病變及巨幼紅細(xì)胞貧血，大劑量注射可用于治療急性氰化鈉中毒，煙草毒弱視和Leber氏視神經(jīng)萎縮。

制備^[1]

目前，羥鈷胺鹽的生產(chǎn)方法主要有如下幾種。

(1)以氰鈷胺為前體加入化學(xué)試劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，之后提取方法為溶媒法，即：用苯酚-氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，將溶液用羥鈷胺鹽相應(yīng)的酸調(diào)PH使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥鈷胺鹽，后經(jīng)靜態(tài)結(jié)晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。溶媒法制備羥鈷胺鹽的工藝，由于其采用大量有機(jī)溶媒，工藝操作復(fù)雜，環(huán)境污染重，職業(yè)危害大，已不被采用。

(2)采用的前體為氰鈷胺，反應(yīng)中加入例如偏亞硫酸鹽、氨基 磺酸、亞硝酸鈉、冰醋酸等化學(xué)試劑，控制一定溫度反應(yīng)6～9h后得 到羥鈷胺的反應(yīng)液，然后經(jīng)大孔樹(shù)脂柱吸附、解析后，將溶液用羥鈷胺鹽相應(yīng)的酸調(diào)PH使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥鈷胺鹽，后經(jīng)靜態(tài)結(jié)晶、抽 濾干燥后得到羥鈷胺鹽。該工藝的缺點(diǎn)在于：由于氰鈷胺為前體， 其性質(zhì)穩(wěn)定，反應(yīng)中需加入4種以上的化學(xué)物質(zhì)促使反應(yīng)完成，同時(shí) 在反應(yīng)中須嚴(yán)格控制溫度、PH，因此，反應(yīng)不易控制，且產(chǎn)物較復(fù)雜。

同時(shí)由于化學(xué)試劑的過(guò)量加入，其殘留物或同系物的產(chǎn)生給后序提取增加了難度，同時(shí)更為嚴(yán)重的是反應(yīng)時(shí)由氰鈷胺脫離下的氰根需在反應(yīng)或后續(xù)提取中完全去除，職業(yè)防護(hù)要求嚴(yán)格；另外，在提取工藝中缺乏展層工藝，大孔樹(shù)脂的作用僅是用于濃縮產(chǎn)品，因此，產(chǎn)品純度較低。

同時(shí)，該工藝的缺點(diǎn)還在于由于反應(yīng)中加入冰醋酸保證反應(yīng)的 PH，因此在反應(yīng)時(shí)已生成部分羥鈷胺醋酸鹽，而在制備羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽等其它鹽的形式時(shí)，需在結(jié)晶原液中加入相應(yīng)的酸進(jìn)行二次轉(zhuǎn)化，不但工藝長(zhǎng)，而且由于轉(zhuǎn)化不徹底，羥鈷胺醋酸鹽又成為雜質(zhì)，且后續(xù)除雜僅有結(jié)晶一步工藝，因此，產(chǎn)品雜質(zhì)高，目前，歐洲藥典規(guī)定的指標(biāo)為：含量≥96～102％，有關(guān)物質(zhì)≤5％。另外，由于結(jié)晶采用靜態(tài)結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間長(zhǎng)，在24h以上。上述工藝的操作難度大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，收率較低，產(chǎn)品雜質(zhì)較高，產(chǎn)廢量較大，環(huán)保投入 較高。

CN201110207725.4提供一種制備羥鈷胺鹽的方法，操作簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性高，對(duì)環(huán)境友好，能夠極大的提高產(chǎn)品的收率和純度，同時(shí)降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明采用甲鈷胺為反應(yīng)的前體，在反應(yīng)液中加入醋酸，采用光反應(yīng)工藝， 在樹(shù)脂操作中加入展層工藝，結(jié)晶采用動(dòng)、靜態(tài)相結(jié)合的方法，與原工藝相比改變了反應(yīng)前體、反應(yīng)類型、轉(zhuǎn)化為鹽的反應(yīng)點(diǎn)、結(jié)晶方式，極大的提高了產(chǎn)品的收率和純度，同時(shí)降低了生產(chǎn)成本；其具體有益效果列舉如下

①由于采用了以甲鈷胺為前體的光解反應(yīng)工藝，反應(yīng)中不加入其 它化學(xué)試劑，反應(yīng)液成分簡(jiǎn)單，反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物的含量≥98％，降 低了分離提純的難度；

②由于采用了對(duì)光不穩(wěn)定的甲鈷胺替代穩(wěn)定的氰鈷胺作為前體 的化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品收率≥98％；

③由于在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)即加入對(duì)應(yīng)的酸生成相應(yīng)的羥鈷胺鹽，將原工藝的二次反應(yīng)在光解反應(yīng)一步完成；

④在提取工藝中增加展層操作，實(shí)現(xiàn)了羥鈷胺鹽與同系物的分離，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)≤3％；

⑤由于采用了動(dòng)、靜態(tài)結(jié)晶相結(jié)合的結(jié)晶方式，結(jié)晶時(shí)間由原有的24h縮短至4～6h，縮短了生產(chǎn)周期；

⑥由于采用了甲鈷胺為前體的光解反應(yīng)工藝，替代了以氰鈷胺為前體同時(shí)加入多種化學(xué)試劑的合成工藝，不僅反應(yīng)產(chǎn)物成分簡(jiǎn)單，便于提取，而且產(chǎn)廢量小，大大降低了三廢的排放，降低了環(huán)保的治理 費(fèi)用，降低了生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)。

舉例：羥鈷胺醋酸鹽的制備

將2.4Kg甲鈷胺配制成2000μg/ml的甲鈷胺溶液，用20％的醋酸 調(diào)節(jié)PH為3.18，開(kāi)啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應(yīng)液中羥鈷胺醋酸鹽的含量為98.3％，將反應(yīng)液吸附于苯乙烯大孔吸附樹(shù)脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗后用450L丙酮水溶液(其中丙酮∶水 ＝5∶95)展層，展層速度為100L/h，當(dāng)出口顏色由淺紅色變至無(wú)色 時(shí)，將350L 40％的丙酮水溶液以100～250L/h的速度通過(guò)樹(shù)脂柱進(jìn) 行解析，收集紅色的結(jié)晶原液，開(kāi)啟攪拌，向結(jié)晶原液中加入600L 密度為0.810g/ml的丙酮溶液，攪拌1h，靜置4h，抽濾后得到羥鈷胺 醋酸鹽2.39Kg，產(chǎn)品收率為99.6％，含量為98.22％，有關(guān)物質(zhì)為 1.20％。

主要參考資料

[1] CN201110207725.4 一種制備羥鈷胺鹽的方法