氯硝西泮屬于苯二氮卓類藥物，1975年美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其作用與地西泮(安定)相似，但抗驚厥作用較地西泮強(qiáng)5~10倍，在催眠、抗焦慮、癲痢、驚厥方面作用明顯且迅速。2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮作為其關(guān)鍵中間體，近些年對其的合成研究具有重要的意義。

合成方法

方法一：

S1：稱取2-氨基-4-硝基苯甲酸(5.46g,30mmol)并轉(zhuǎn)移于250mL燒瓶中，加入醋酸酐80mL，然后加熱至回流狀態(tài)，反應(yīng)12h。冷卻至室溫，過濾，所得固體用石油醚-乙酸乙酯混合液淋洗，得中間體I為淡黃色固體5.75g，產(chǎn)率93%；

S2：稱取中間體I(4.12g,20mmol)，溶于80mL，冰水浴下逐滴滴加2-氯苯基溴化鎂(40mmol，1mol/L的四氫呋喃溶液)，加畢20分鐘后撤去冰水浴，反應(yīng)完畢后，加飽和氯化銨溶液30mL淬滅反應(yīng)，分液，收集有機(jī)相，水相用萃取(30mL×2)，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗品中間體II為黃色油狀物；

S3：將上步粗品中間體II，溶于50mL乙醇，攪拌狀態(tài)下加入6mol/L鹽酸30mL加畢體系為黃色透明溶液，加熱至回流狀態(tài)，TLC檢測反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯(30mL) 萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水30mL、飽和NaCl溶液洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯(6:1)洗脫得2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮(中間體III)為黃色固體4.54g，產(chǎn)率82%^[1]。

方法二：

稱取鄰氯苯甲酰氯(17.5g,0.1mol)于反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，緩慢滴加對硝基苯胺(6.9g,0.05mol)；將反應(yīng)瓶放置在微波反應(yīng)器中，并加入回流冷凝管；設(shè)置微波功率為400w，溫度為150℃，時(shí)間為10分鐘；等溫度升至150℃時(shí)，分批加入無水氯化鋅(8.0g,0.06mol)，并設(shè)置微波溫度為200℃，繼續(xù)反應(yīng)10分鐘；反應(yīng)完全后，加入水(400mL)猝滅反應(yīng)，并用微波回流攪拌分散，調(diào)酸至pH=5-7；加入二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有機(jī)相，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，用95%乙醇重結(jié)晶得到2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮9.8g，收率為71%^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司. 一種制備7-氨基氯硝西泮化合物的新方法:CN202110322430.5[P]. 2024-09-24.

[2]公安部物證鑒定中心. 氯硝西泮-D2及其制備方法:CN202111145096.7[P]. 2021-12-10.