景及概述^[1][2]

慢性特發(fā)性便秘(chronicidiopathicconstipation，CIC)屬于下消化道動(dòng)力學(xué)障礙性疾病，其發(fā)病與結(jié)腸、肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)及精神心理異常有關(guān)，也是困擾中、老年人群的常見(jiàn)多發(fā)病，不同程度影響現(xiàn)代人的工作和生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，世界各國(guó)和地區(qū)因飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣各異，CIC的發(fā)病率有較大差異。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家為2.0%～28.0%；中國(guó)南北方地區(qū)為9.0%～20.3%。

Plecanatide暫譯名為普卡那肽，其他譯名為皮卡那肽。研究代號(hào)SP-304和GCＲA等。該藥是尿鳥(niǎo)苷蛋白(uroguanylin，UGN)的類(lèi)似物，含有雙二硫鍵連接的16個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽；英文化學(xué)名為L(zhǎng)-Leucine，Lasparaginyl-L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-cysteinyl-L–α-glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl-L-asparaginyl-Lvalyl-L-alanyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-，cyclic(4→12)，(7→15)-bis(disulfide)，中文化學(xué)名為(第4與12位L-半胱氨酸)，(第7與15位L-半胱氨酸)環(huán)狀雙二硫鍵結(jié)合的L-天冬酰胺?；?L-α-天冬氨?；?L-α-谷氨酰基-L-半胱氨?；?L-α-谷氨?；?L-亮氨?；?L-半胱氨?；?L-纈氨酰基-L-天冬酰胺?；?L-纈氨?；?L-丙氨?；?L-半胱氨?；?L-蘇氨酰甘氨酰-L-半胱氨?；?L-亮氨酸。

該藥最初由美國(guó)Callisto制藥公司研制，轉(zhuǎn)讓給Synergy制藥公司開(kāi)發(fā)，于2017年1月19日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為T(mén)rulance。普卡那肽是促尿鈉排泄的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)受體激動(dòng)藥，能調(diào)節(jié)胃腸道中的酸堿離子，誘導(dǎo)液體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胃腸道，增加胃腸道的蠕動(dòng)，適用于治療成人CIC。

非臨床毒理學(xué)^[2]

1）致癌、致突變：對(duì)小鼠和大鼠進(jìn)行為期2年的潛在致癌性研究，分別給予小鼠和大鼠喂飼普卡那肽至90及100mg·kg－1·d－1，未觀察有致腫瘤作用。動(dòng)物

測(cè)試的劑量水平對(duì)于人體全身藥物的接觸量有限，不能將動(dòng)物與人的給藥劑量作為直接比較兩者相對(duì)藥物接觸量。體外Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)小鼠骨髓微核試驗(yàn)，普卡那肽均無(wú)基因毒性。

2）對(duì)生育能力的影響：雄性或雌性小鼠喂飼普卡那肽600mg·kg－1·d－1，對(duì)生育能力或生殖功能無(wú)影響。

臨床藥理學(xué)^[2]

1） 作用機(jī)制

普卡那肽及其活性代謝物與GC-C酶結(jié)合，局部作用于腸道上皮細(xì)胞的管腔表面。GC-C酶的活化，使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)濃度上升，而細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升高，主要通過(guò)囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子(CFTＲ)的離子通道活化，刺激氯化物和碳酸氫鹽分泌至腸管腔內(nèi)，使小腸液增加并加速通過(guò)。在動(dòng)物模型中，普卡那肽能增加液體分泌至胃腸道，加速小腸通過(guò)和引起糞便黏稠度變化。在動(dòng)物內(nèi)臟疼痛的模型中，普卡那肽能減少腹部肌肉收縮，這是衡量腸道疼痛的尺度，其機(jī)制尚未進(jìn)行研究。

2）藥效學(xué)食物效應(yīng)：受試者接受低脂、低熱(lowfat-lowcalorie，LF-LC)或高脂、高熱(highfat-highcalorie，HF-HC)餐，單次服用普卡那肽9mg(相當(dāng)于人用推薦劑量的3倍)，24h后，與空腹受試者比較，排出的糞便更松軟。

藥動(dòng)學(xué)^[2]

1)吸收：口服給藥后，普卡那肽全身吸收極少，其生物利用度可忽略不計(jì)?？诜?mg后，血漿中普卡那肽及其活性代謝物濃度低于定量檢測(cè)限低限。不能計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，如：藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)，藥物峰值濃度(Cmax)和半衰期(t1/2)。

食物效應(yīng)：一項(xiàng)交叉試驗(yàn)研究，納入健康受試者24例，單次給予普卡那肽9.0mg(為人用推薦劑量的3倍)，分別在3種不同狀態(tài)下服藥：空腹；進(jìn)食LF-LC餐［約350Cal(1.0Cal=4.1868J)］，其中，17%能量來(lái)自脂肪，66%來(lái)自碳水化合物，17%來(lái)自蛋白質(zhì))；進(jìn)食HF-HC餐(約1000Cal，其中，60%來(lái)自脂肪，25%來(lái)自碳水化合物，15%來(lái)自蛋白質(zhì))。僅1例空腹受試者在服藥后0.5和1.0h檢測(cè)到普卡那肽；其他時(shí)間點(diǎn)和其他受試者的普卡那肽濃度均低于檢測(cè)限量的低限，任何受試者均不能檢測(cè)到活性代謝物。

2）分布：臨床上給予口服普卡那肽相關(guān)劑量后，體內(nèi)藥物濃度不能測(cè)量，預(yù)計(jì)分布在各組織的藥量極少，僅局限在胃腸道發(fā)揮作為GC-C酶激動(dòng)藥的效應(yīng)，

可忽略不計(jì)的全身藥物接觸量。與人血清清蛋白或人α-1酸性糖蛋白結(jié)合量極少，甚至無(wú)結(jié)合。

3）消除：普卡那肽在胃腸道中被代謝為去掉末端亮氨酸的一種活性代謝物。此后，在小腸腔內(nèi)被蛋白酶進(jìn)一步水解，降解為小分子多肽和單一的氨基酸。

4）排泄：服用推薦臨床劑量后，在血漿中不能檢測(cè)到普卡那肽及其活性代謝物，尚未在人體中進(jìn)行排泄研究。

適應(yīng)證^[2]

適用于成年CIC患者的治療。

制備^[3]

一種普卡那肽的簡(jiǎn)易合成方法，所述方法包括如下步驟：

（1）在活化劑系統(tǒng)的存在下，由樹(shù)脂固相載體和Fmoc-Leu-OH偶聯(lián)得到Fmoc-Leu-樹(shù)脂；

（2）通過(guò)固相合成法，按照普卡那肽主鏈肽順序依次偶聯(lián)具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，具體包括以下步驟：

①采用由體積比為1：4的哌啶和DMF組成的去保護(hù)液脫除Fmoc-Leu-樹(shù)脂上的Fmoc保護(hù)基，得到H-Leu-樹(shù)脂；

②在偶聯(lián)劑系統(tǒng)的存在下，H-Leu-樹(shù)脂和Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的半胱氨酸偶聯(lián)得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-樹(shù)脂；

③重復(fù)步驟①、②，按照普卡那肽主鏈肽序依次進(jìn)行氨基酸的偶聯(lián)；

（3）裂解，液相環(huán)化；

（4）純化，凍干后得到普卡那肽；

所述普卡那肽的序列為：

H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。

主要參考資料

[1] 普卡那肽：治療慢性特發(fā)性便秘的新型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑

[2] 治療慢性特發(fā)性便秘新藥———普卡那肽(plecanatide)

[3] CN201710695153.6一種普卡那肽的簡(jiǎn)易合成方法