背景技術(shù)
魯比前列素(lubiprostone)是由Sucampo Pharms(蘇坎波公司)聯(lián)合雅培、武田共同開發(fā)，于2006年01月在美國上市的選擇性氯離子通道激活劑，通過活化位于胃腸道上皮尖端管腔細胞膜上的2型氯離子通道來促進腸液的分泌和腸道的蠕動，具有潤滑腸道、軟化糞便、增強胃腸道蠕動功能的作用，在臨床上用于治療成人慢性特發(fā)性便秘（CIC）、18周歲以上(含)成年女性患者伴有便秘癥狀的腸易激綜合征(IBS-C)以及成人慢性非癌性疼痛患者因使用阿片類藥物引起的便秘（OIC）。
魯比前列素的化學(xué)名稱為（-）-7-[（2R,4aR,5R,7aR）-2-（1,1-二氟戊基）-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊烷并吡喃-5-基]庚酸，在原料藥和制劑中該藥物分子以半縮酮和酮的平衡互變形式存在。WO9927934、US2013184476A中描述了魯比前列素的制備工藝中在還原雙鍵及去除羧基上保護基的時候，均采用了需要一定壓力的催化氫化方法，此方法的缺點在于對設(shè)備要求高、反應(yīng)時間長，從而造成分子內(nèi)自動脫水等副反應(yīng)，收率低。
US2010056807雖然采用了對甲氧基芐酯作為羥基的保護基，但后續(xù)制備魯比前列素的步驟仍無法避免需要使用一定壓力的催化氫化，也就無法避免相應(yīng)的缺點。CN103180306A中采用了新的路線，不僅沒有避免加壓催化氫化，而且反應(yīng)步驟更加繁瑣，還需要使用價格較為昂貴的二甲基叔丁基硅醚，致使該路線反應(yīng)周期長，成本高，產(chǎn)品收率低。CN104140410A、CN103787942A雖然公開了采用鈀碳常壓催化反應(yīng)2小時來制備魯比前列素中間體的過程，但常壓下以氫氣作為氫源進行催化加氫的方法很難轉(zhuǎn)化完全。
制備方法
室溫條件下，向反應(yīng)瓶中加入0.5g(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4 ,4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸-5-烯芐酯和10ml甲醇，氮氣保護下加入0.1g的10％Pd/C(50％H2O)，再用10ml甲醇稀釋0.7g三乙基硅烷配成溶液，將其緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴加完畢，保持15~25℃溫度反應(yīng)10分鐘，過濾除去鈀碳，濃縮反應(yīng)液后加入20ml乙酸乙酯，用20ml飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥有機層，濾液濃縮蒸干為油狀物，得到魯比前列素重0.39g，收率97.5％，產(chǎn)品純度98.12％。
參考文獻
[1]齊魯制藥有限公司. 一種魯比前列酮化合物的制備方法:CN201510016123.9[P]. 2020-12-22.