背景及概述

諾華開發(fā)的重磅降壓抗心衰新藥LCZ696(商品名Entresto)是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，結(jié)合了諾華的高血壓藥物纈沙坦(Valsartan)和沙庫比曲(Sacubitril)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的治療，療效顯著而且副作用低，具有廣闊的市場前景。其合成關(guān)鍵控制點(diǎn)為制備一種LCZ696中間體：(R)?叔丁基(1?([1,1'?聯(lián)苯]?4?基)?3?羥基丙烷?2?基)氨基甲酸酯，本文簡述LCZ696中間體的制備工藝

制備

以BOC?D?酪氨酸甲酯為起始物料制備LCZ696中間體[1]。

圖1 LCZ696中間體合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

1)三口燒瓶中加入BOC?D?酪氨酸甲酯 (29.53g ,100mmol)、二異丙基乙胺(19.39g,150 mmol)和二氯甲烷(148mL)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，緩慢滴加入對(duì)甲苯磺酰氯(22.88g,120 mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完畢后緩慢升溫至室溫反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束加入水(148mL) 分液，水相再用二氯甲烷(74mL)萃取2次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗1次(148mL)，硫酸鈉干燥，過濾濃縮，加入石油醚打漿，過濾、干燥得中間體 (41.59g，純度96.2％，收率：89％)。

2)三口燒瓶中加入中間體 (44.95g,100mmol)和四氫呋喃(225mL)，攪拌溶解后冰鹽浴冷卻，真空切換氮?dú)?次，加入雙(三苯基膦)二氯化鎳(654mg,1.0mmol)和三苯基膦(525 mg,2.0mmol)，滴加1.0M苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(105mmol，105mL)，?10～0℃攪拌30分鐘后緩慢升溫至室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束加入稀鹽酸(2mol/L,112mL)淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯(112mL)萃取3次，合并有機(jī)相水洗2次(112mL)，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶劑打漿得中間體 (30.53g，純度97.8％,收率：84％)。

3)三口燒瓶中加入中間體 (35.54g,100mmol)和四氫呋喃(178mL)，攪拌均勻后加入硼氫化鉀(5.39g,100mmol)，加熱至45～50℃，緩慢滴入甲醇(36mL)，滴完后保溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束冷卻至10～15℃加入0.5mol/L稀鹽酸(178mL)淬滅反應(yīng)，水相加入乙酸乙酯(178 mL)萃取2次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(178mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙醇石油醚混合溶劑打漿，過濾，干燥，得(R)?叔丁基(1?([1,1'?聯(lián)苯]?4?基)?3?羥基丙烷?2?基)氨基甲酸酯Ⅳ(30.03g，純度99.2％,收率：91％)。

參考文獻(xiàn)

[1] CN 109053495 B