鹽酸帕唑帕尼，也稱為 Votrient，是一種主要用于治療某些類型癌癥的藥物，包括腎細胞癌和軟組織肉瘤。作為一種血管生成抑制劑，它靶向血管內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR)，從而限制對腫瘤的營養(yǎng)供應，減緩其生長或可能導致其縮小。Votrient 的作用是阻斷一種叫做酪氨酸激酶的蛋白質(zhì)的作用，破壞促進細胞增殖和存活的信號通路。這種靶向治療已證明可有效提高患者的無進展生存率，被認為是腫瘤學的重要治療選擇。然而，與其他癌癥療法一樣，Votrient 的使用也與潛在的副作用有關，醫(yī)生必須小心處理這些副作用以確?；颊叩慕】怠?/p>

帕唑帕尼目前是一種被批準用于治療軟組織肉瘤（STS）多種組織亞型的酪氨酸激酶抑制劑。帕唑帕尼最初被開發(fā)為血管內(nèi)皮生長因子受體的小分子抑制劑，臨床前工作表明，帕唑帕尼通過抑制血管生成和腫瘤生成信號通路，產(chǎn)生抗癌效果。在早期研究中建立了的劑量和安全性評估，并批準用于治療晚期腎細胞癌之后，帕唑帕尼被應用于軟組織肉瘤（STS）的研究。一個具有里程碑意義的III期隨機研究顯示，與安慰劑相比，帕唑帕尼在預先處理的各種亞型的STS患者中改善了無進展生存率。帕唑帕尼在特定STS亞型的有效性已經(jīng)在現(xiàn)實世界基礎的病例系列中進一步描述，在混合型和亞型特異性的軟組織肉瘤（STS）隊列中都有體現(xiàn)。佳學基因的工作重點之是是選擇臨床驗證的預測生物標志物可用于選擇接受帕唑帕尼治療的晚期STS患者。

軟組織肉瘤靶向藥物基因檢測的應用

帕唑帕尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其抗腫瘤效果主要是通過選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)介導的血管生成以及直接阻斷促生長的受體酪氨酸激酶(RTKs)，包括血小板源生長因子受體(PDGFRs)、成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)和KIT。在獲得用于治療轉移性腎細胞癌(mRCC)的市場授權后，帕唑帕尼成為了首個（并且目前僅有的）用于治療多種亞型高級軟組織肉瘤(STS)的TKI。這項批準是基于一項雙盲、安慰劑對照的III期隨機試驗的結果，該試驗顯示接受帕唑帕尼治療的預先處理的高級STS患者的無進展生存期(PFS)顯著延長。然而，盡管有抗腫瘤效果的證據(jù)，但在接受帕唑帕尼和接受安慰劑治療的患者之間并未觀察到總生存期(OS)的顯著差異。PFS增加無法轉化為OS益處這一情況不利地影響了對帕唑帕尼的成本評估，導致在全球某些健康經(jīng)濟體中對此類指示的資金有限。目前對帕唑帕尼反應和抗藥性的臨床機制理解不足，并且對能夠前瞻性選擇最有可能從帕唑帕尼中受益的STS患者群體的預測生物標志物存在未滿足的需求，從而提高藥物的臨床效率。在《靶向藥物帕唑帕尼對軟組織肉瘤的精準治療作用》中，軟組織肉瘤基因解碼基因檢測總結了帕唑帕尼的臨床前和早期臨床開發(fā)，探討了在STS中的療效，并概述了通過努力尋找帕唑帕尼反應生物標志物所得到的報告數(shù)據(jù)。

帕唑帕尼靶向藥物基因檢測的臨床前開發(fā)

帕唑帕尼是通過化合物的化學篩查發(fā)現(xiàn)的，它能抑制VEGFR2，這是腫瘤血管生成的關鍵調(diào)節(jié)器。在使用直接激酶活性測定法確定初始引物復合物作為VEGFR2的抑制劑后，進行化學優(yōu)化以提高抑制效力并改善小鼠模型中的藥代動力學(PK)特性。優(yōu)化的分子還顯示出對VEGFR1和VEGFR3，以及其他密切相關的RTKs，包括PDGFRB，KIT，F(xiàn)GFR1和巨噬細胞集落刺激因子1受體(CSF1R)的抑制效力。。對藥物生物活性的藥效動力學(PD)研究在一系列的體內(nèi)和體外實驗中進行。用帕唑帕尼處理培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)導致了VEGF介導的VEGFR2磷酸化的強力抑制，以及相關的HUVEC增殖的抑制。帕唑帕尼也顯示出在人肺癌細胞和包皮成纖維細胞中抑制KIT和PDGFRB的配體介導的磷酸化，盡管該藥對未明確的腫瘤細胞板塊的增殖沒有影響。在小鼠眼睛血管生成模型和皮下植入配體含有的Matrigel塞中顯示出抑制血管生成。口服帕唑帕尼給予免疫缺陷的小鼠，與劑量依賴性抑制已建立的人結腸，黑色素瘤，前列腺，乳腺，腎臟和乳腺癌細胞系異種移植物的生長有關。穩(wěn)態(tài)血漿濃度顯示為在體內(nèi)抑制VEGFR2磷酸化，血管生成和異種移植物生長提供效果，VEGFR2激酶活性的抑制與異種移植物中的抗腫瘤效果有強烈的相關性。

更多的臨床前證據(jù)表明，帕唑帕尼的抗腫瘤效果可能不僅通過抑制血管生成來介導，而且可能也通過直接作用于腫瘤細胞來介導。一項研究調(diào)查了帕唑帕尼在人類多發(fā)性骨髓瘤模型中的效果，發(fā)現(xiàn)，除了抑制內(nèi)皮細胞增殖和體內(nèi)腫瘤血管生成外，該藥還對腫瘤細胞和異種移植物有直接的抗增殖和促凋亡效果。這種對骨髓瘤細胞的效果與下調(diào)多種參與細胞因子和趨化因子信號傳導，細胞周期，胰島素受體途徑等途徑的癌相關基因，以及上調(diào)促凋亡基因有關。在一系列研究中，帕唑帕尼已經(jīng)被顯示為全RAF抑制劑，并通過在癌細胞中抑制MAPK途徑信號傳導來發(fā)揮抗癌效果，無需展示抗血管生成效果。在體內(nèi)和一種腦部親和性的Her2陽性，BRAF突變的乳腺癌細胞系的異種移植模型中，帕唑帕尼阻止了大腦轉移的生長，這與減少的MAPK途徑激活有關，但血管生成的標記無變化。后續(xù)在同一乳腺癌異種移植模型中的研究顯示，帕唑帕尼抑制大腦轉移生長伴隨著PDGFRB表達的，與轉移相關的星形膠質(zhì)細胞數(shù)量的減少，這暗示了帕唑帕尼介導的治療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)可能的作用。在后續(xù)的研究中，使用了一組乳腺癌和黑色素瘤細胞系，它們具有不同的BRAF突變狀態(tài)，然后在原位異種移植模型中接受帕唑帕尼治療。在這里，無論是野生型還是exon-11突變的BRAF的異種移植物都表現(xiàn)出對帕唑帕尼的明顯敏感性，以及腫瘤細胞中MAPK途徑激活的對應減少和血管生成的減少。

總的來說，這些臨床前的數(shù)據(jù)表明，帕唑帕尼是一種強大的抑制劑，能夠抑制參與血管生成和腫瘤發(fā)生途徑的幾個關鍵激酶。它的抗腫瘤效果既通過抗血管生成作用，也通過直接對抗癌細胞的活動來介導。