【概述】

鹽酸帕唑帕尼（Pazopanibhydrochloride，1），化學(xué)名為5-［［4-［（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）（甲基）氨基］嘧啶-2-基］氨基］-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，是由英國葛蘭素史克公司研發(fā)的第二代多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)-2、血小板源性生長因子受體(PDGFR)及c-Kit等具有顯著抑制作用，2009年10月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為Votrient。帕唑帕尼對腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、肉瘤等多種腫瘤有抑制作用，口服生物利用度和藥物動力學(xué)性質(zhì)均較好，不良反應(yīng)少，臨床主要用于治療晚期腎癌。

【制備方法】

1.3-甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)經(jīng)甲基化、還原、單甲基化后，與2,4-二氯嘧啶縮合制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺經(jīng)縮合、成鹽酸鹽制得抗腫瘤藥鹽酸帕唑帕尼，總收率約為37％。

圖1為鹽酸帕唑帕尼的合成路線1

2. 2-乙基苯胺經(jīng)硝化、成環(huán)、甲基化、硝基還原、與2,4-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反應(yīng)制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺縮合、成鹽制得抗腫瘤藥鹽酸帕唑帕尼，總收率約28％。

圖2為鹽酸帕唑帕尼的合成路線2

3.以鄰乙基苯胺為原料經(jīng)硝化、環(huán)合、甲基化、硝基還原、取代、甲基化等反應(yīng)制得2，3-二甲基-N-（2-氯嘧啶-4-基）-N-甲基-2H-吲唑-6-胺（7）；中間體7與5-氨基-2-甲基苯磺酰胺（8）縮合、成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸帕唑帕尼（1）。筆者對帕唑帕尼的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，總收率38.1％。

圖3為鹽酸帕唑帕尼的合成路線3

【作用機(jī)制】

鹽酸帕唑帕尼是一種抑制血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,用于晚期腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的治療。酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體,大部分RCC患者由于VHL基因突變以及腫瘤組織異常生長造成缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活,使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子2α(TGF2α)過表達(dá),并通過受體酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路,使細(xì)胞失控性分裂、增殖和轉(zhuǎn)化,刺激新生血管,促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。帕唑帕尼能選擇性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR -β和C-2Kit,通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細(xì)胞的信號傳遞,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

【應(yīng)用】　

用于治療晚期腎癌

【注意事項】

鹽酸帕唑帕尼口服片劑有200mg、400mg兩種規(guī)格,用于治療晚期腎癌的推薦劑量為每日一次800mg,對于中等肝功能障礙的患者,服用劑量可調(diào)整至每天200mg;該藥未在重度肝功能障礙的患者中進(jìn)行評估,因此不推薦此類患者應(yīng)用此藥。服用該藥應(yīng)盡量避免同時使用CYP3A 4(細(xì)胞色素P450 3A 4酶)抑制劑和誘導(dǎo)劑(如酮康唑、利托那韋和利福平等),如果患者確需同時服用以上藥物,則鹽酸帕唑帕尼的劑量應(yīng)有所調(diào)整。本品對胎兒有危害,妊娠期間禁用此藥。

【不良反應(yīng)】

服用鹽酸帕唑帕尼常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、毛發(fā)顏色改變、惡心、食欲不振、嘔吐、疲勞、虛弱、腹痛及頭痛等。其他不良反應(yīng)包括引起嚴(yán)重的肝臟問題、導(dǎo)致心律不齊、甲狀腺功能減退、蛋白尿等。

【主要參考資料】

[1]陳燕,方正,韋萍.鹽酸帕唑帕尼的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(05):326-328.

[2]楊智慧,朱五福,王建強(qiáng),郭飛,付強(qiáng)強(qiáng),宮平.鹽酸帕唑帕尼的工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工中間體,2011,41(04):46-48+51.

[3]楊娜,程卯生.鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2010,20(02):160.

[4]楊欣,唐家鄧,岑均達(dá).鹽酸帕唑帕尼的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(08):644-646.