鹽酸帕唑帕尼是一種靶向VEGFR和PDGFR的口服血管生成抑制劑。

鹽酸帕唑帕尼口服片劑有200mg、400mg兩種規(guī)格,用于治療晚期腎癌的推薦劑量為每日一次800mg,對于中等肝功能障礙的患者,服用劑量可調(diào)整至每天200mg;該藥未在重度肝功能障礙的患者中進行評估,因此不推薦此類患者應(yīng)用此藥。服用該藥應(yīng)盡量避免同時使用CYP3A 4(細胞色素P450 3A 4酶)抑制劑和誘導劑(如酮康唑、利托那韋和利福平等),如果患者確需同時服用以上藥物,則鹽酸帕唑帕尼的劑量應(yīng)有所調(diào)整。本品對胎兒有危害,妊娠期間禁用此藥。鹽酸帕唑帕尼是一種抑制血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,用于晚期腎細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的治療。酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體,大部分RCC患者由于VHL基因突變以及腫瘤組織異常生長造成缺氧誘導因子(HIF)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活,使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子2α(TGF2α)過表達,并通過受體酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路,使細胞失控性分裂、增殖和轉(zhuǎn)化,刺激新生血管,促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。帕唑帕尼能選擇性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR -β和C-2Kit,通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細胞的信號傳遞,進而抑制腫瘤細胞增殖和新生血管形成,從而達到抗腫瘤的目的。Pazopanib HCl (GW786034 HCl)是一種新型多靶點抑制劑，作用于VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，F(xiàn)GFR，c-Kit和c-fms，在無細胞試驗中IC50分別是10 nM，30 nM，47 nM，84 nM，74 nM，140 nM和146 nM。Pazopanib 可誘導自噬II型細胞死亡。

Target	Value
VEGFR1 (Cell-free assay)	10 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	30 nM
VEGFR3 (Cell-free assay)	47 nM
FGFR (Cell-free assay)	74 nM
PDGFR (Cell-free assay)	84 nM

在HUVEC細胞中，Pazopanib顯著抑制VEGF誘導的VEGFR-2的磷酸化，IC50 為8nM 。 在所有滑膜肉瘤細胞系中Pazopanib都表現(xiàn)出了生長抑制作用，包括SYO-1和HS-SY-II細胞，這種抑制具有劑量依賴的特性。1μg/mL Pazopanib就可以抑制SYO-1和HS-SY-II細胞增殖，而5μg/mL Pazopanib可以讓它們的增殖徹底受阻。 Pazopanib 會誘導滑膜肉瘤細胞周期停留在 G1期從而抑制它的生長。與對照的細胞相比，經(jīng)過Pazopanib處理過的 SYO-1細胞中的AKTs, GSK-3β, JNKs, p70 S6激酶以及mTOR的磷酸化都受到了抑制。在20 mg/mL 到 22.5 mg/mL的濃度之間，Pazopanib 使RPE細胞的生存能力逐漸下降。

與沒有經(jīng)過Pazopanib或者僅用10?mg/kg的Pazopanib治療的小鼠相比，經(jīng)過30 mg/kg或者100?mg/kg Pazopanib治療的小鼠其腫瘤癥狀明顯減輕。Pazopanib治療耐受性良好，各組小鼠之間體重沒有發(fā)生明顯差異。