用途

卡非佐米（Kyprolis）是有安進(jìn)公司研發(fā)的一款靜脈注射用，不可逆蛋白酶體抑制劑，于2012年7月20日獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。卡非佐米（Kyprolis）具有抗腫瘤增殖和促進(jìn)腫瘤凋亡作用，是第二代蛋白酶體抑制劑。

作用機(jī)制

卡非佐米為第二代蛋白酶體抑制劑，可不傷及組成型球體蛋白功能而選擇性抑制血液腫瘤細(xì)胞中免疫蛋白酶體，從而使癌細(xì)胞更易凋亡。

制備方法

CN106317188A的目的在于提供了一種制備卡非佐米無(wú)定型物的方法，該方法無(wú)需加熱濃縮，直接析出分散的固體無(wú)定型粉末，產(chǎn)品不含結(jié)晶水或溶劑，易干燥且穩(wěn)定性好，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了一種制備卡非佐米無(wú)定型物的方法，包括以下步驟：

1)將卡非佐米溶于有機(jī)溶劑；

2)加入到非水抗溶劑中，析出無(wú)定型固體；

3）分離出的無(wú)定型固體。

優(yōu)選的，上述本發(fā)明的方法，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷；所述抗溶劑選自正己烷，環(huán)己烷，石油醚，正庚烷中的一種或多種，步驟2）中，卡非佐米與抗溶劑混合時(shí)的溫度為-20℃~50℃，優(yōu)選為5℃~40℃。

上述本發(fā)明的方法，步驟3）中所述分離，包括過(guò)濾或離心分離。

在具體實(shí)施方案中，一種制備卡非佐米無(wú)定型物的方法，包括以下步驟：

1)將卡非佐米溶于有機(jī)溶劑二氯甲烷中；

2)卡非佐米二氯甲烷溶液滴加到非水抗溶劑中，所述非水抗溶劑選自正己烷，環(huán)己烷，石油醚和正庚烷中的一種或多種，

3）在-20℃~50℃下攪拌 1-3小時(shí)，析出無(wú)定型固體；

4）分離出無(wú)定型固體，干燥即得。

在上述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，優(yōu)選的非水抗溶劑為環(huán)己烷，所用有機(jī)溶劑與卡非佐米的體積質(zhì)量比至少為2ml:1g；非水抗溶劑的體積與所用有機(jī)溶劑的體積之比比至少為7:1，優(yōu)選的干燥溫度40℃~50℃。 

副作用

卡非佐米的安全性是臨床醫(yī)生和患者都十分關(guān)心的內(nèi)容，研究人員在納入的991例患者中，發(fā)現(xiàn)卡非佐米引起各種程度的不良反應(yīng)（AE）和≥3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）分別為63.5%和44.6%。其中，KRd和Rd的TRAE的頻率和類型相似（表2）。

表2 卡非佐米的治療相關(guān)不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)主要包括：血小板計(jì)數(shù)下降（19.7%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（9.1%）、貧血（7.1%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（5.8%）和心力衰竭（5.1%）。

與Kd治療相比，KRd治療與更高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的發(fā)生率相關(guān)（分別為7.5%和2.9%）；

AE恢復(fù)或改善的比例為77.3%，其相關(guān)死亡率則為3.1%；

死亡的主要原因是心臟疾?。?.3%）。

研究表明，卡非佐米治療導(dǎo)致的心臟疾病包括心力衰竭（7.1%）、心肌梗死（1.1%）和QT延長(zhǎng)（1.4%）。66例（6.7%）患者中可觀察到3級(jí)或以上的心臟疾病，2/3心臟疾病發(fā)生在卡非佐米治療開始后的28天內(nèi)，中位數(shù)為15.5天，發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、QT延長(zhǎng)的中位數(shù)為分別為治療開始后20天、11天、13.5天。采用KRd療法和Kd療法發(fā)生心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)不存在顯著的差異。