背景及概述

氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星半水合物(levofl oxacin hemihydrate，1) 廣泛應(yīng)用于臨床已 30年，主要制劑為片劑和注射劑，它微溶于水、丙酮、乙醇和甲醇，極易溶于乙酸、DMSO、DMF、DMA 和乙腈[1] 。其有效成分左氧氟沙星 (2) 具有多種不同的晶型，其中無水的晶型有α、β和γ 3 種，而含有水的晶型結(jié)構(gòu)有 2 種，即一分子水的結(jié)晶物和半分子水的結(jié)晶物 1。根據(jù)文獻報道，2 的藥用晶型為半水合物 1。

制備

多年來有效制備左氧氟沙星半水合物的方法較少。有專利指出無水物、一水合物和半水合物三者之間會隨著溶劑中水分含量、制備溫度和反應(yīng)時間的不同而相互轉(zhuǎn)化。文獻中描述 2 粗品用混合溶劑重結(jié)晶，混合溶劑由含水的乙醇和乙酸乙酯、或氨水和乙醇組成，但生成的產(chǎn)品是一水合物和左氧氟沙星半水合物的混合物。

文獻報道采用重結(jié)晶純化制備左氧氟沙星半水合物的方法，使用的溶劑是昂貴的高沸點的非質(zhì)子極性溶劑，如 DMSO、DMA、丙二醇單甲醚、乙腈和正丁醇，屬于毒性較大的第二類或第三類有機溶劑。由于其沸點高，即使通過長時間的減壓干燥也難以使溶劑殘留量符合藥物的允許標準。有報道采用低沸點的混合有機溶劑體系純化制備左氧氟沙星半水合物的方法。由于 2 實際上是一個有機酸，并且具有多個極性官能團，因此在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等這些溶劑中的溶解度很小，只能用大量有機溶劑溶解粗品，此法大大降低了工廠的設(shè)備利用率。可見，尋找一種簡便可靠、成本低廉而有質(zhì)量保證的工藝方法是目前生產(chǎn)左氧氟沙星半水合物的迫切任務(wù)。

硫酸鈉十結(jié)晶水合物 (Na2SO4 ·10H2O) 是一個無毒無味的白色結(jié)晶，在化學反應(yīng)范疇中屬于中性鹽類，惰性，不參與大多數(shù)的化學反應(yīng)。它在加熱過程中會逐步緩慢地失去十分子結(jié)晶水，在 32.4 ℃時十分子結(jié)晶水全部失去成為無水硫酸鈉。利用它的化學穩(wěn)定性、藥理安全性以及物理定量脫水特性，本研究將Na2SO4 ·10H2O作為制備左氧氟沙星半水合物的定量水分的來源。

本課題組發(fā)現(xiàn)了更方便和更可靠地制備左氧氟沙星半水合物的工藝方法 ( 圖 1)，即在甲醇或乙醇溶劑體系中，逐步緩慢加熱，促使Na2SO4 ·10H2O釋放出所含水分，從而可以保證專一性地生成所需的左氧氟沙星半水合物，而不被一水合物所污染。加熱分二階段：于 33 ～ 35 ℃保溫 1 h，再升溫至 65 ～ 70 ℃，保溫 2 h，經(jīng)純化可得到純度大于 99.8％的產(chǎn)品左氧氟沙星半水合物，收率為 95％。左氧氟沙星半水合物的水分經(jīng)卡爾費休法和元素分析確證，晶型經(jīng) 粉末 X- 射線衍射分析，其特征值與文獻報道一致，質(zhì)量經(jīng)全檢符合企業(yè)自擬用于世界衛(wèi)生組織 (WHO) 注冊標準，同時也符合美國藥典38 版 (USP38) 標準。

圖 1 1 的合成路線

實驗部分

將無水乙醇 (1680.0 L) 和 2( 自制，99.6％，210.0 kg，581.4 mol) 依次加至反應(yīng)釜中，室溫攪拌下，加入 Na2SO4·10H2O( 溫州市化學用料廠，99.5％，63.0 kg，195.5 mol)。釜內(nèi)緩慢升溫至 33～35 ℃，保溫 1 h，再升溫至 65～70 ℃，保溫 2 h。降溫至 55～60 ℃，過濾，濾除硫酸鈉固體。濾液于 78～80 ℃常壓濃縮至 630 ～ 735 L。生成的漿狀物控溫至 10～15 ℃，繼續(xù)攪拌析晶 3 h，離心、甩干，濾餅用冰冷無水乙醇 (210 L) 淋洗、甩干。氮氣保護下，濾餅于 30 ～ 35 ℃減壓干燥得淡黃色固體 1(204.4 kg，95％ )，純度 99.94％。

參考文獻

[1] MORRISSEY I, HOSHINO K, SATO K, et al．Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers [J]．Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(8): 1775-1784．