背景技術(shù)
阿片類毒品濫用是當(dāng)今世界上的社會(huì)公害之一。常見的阿片類毒品包括嗎啡、海洛因和鴉片等。阿片類毒品成癮是指反復(fù)多次使用阿片類毒品后，可形成精神依賴和軀體依賴，并且停藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀，是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。對阿片類毒品成癮的治療方法是戒毒，其由脫毒、防復(fù)發(fā)和回歸社會(huì)等三個(gè)有機(jī)聯(lián)系的環(huán)節(jié)構(gòu)成。脫毒是戒毒治療的基礎(chǔ)，特指為減輕吸毒者停掉毒品后出現(xiàn)的戒斷反應(yīng)，給予戒毒者以藥物治療或控制其出現(xiàn)的戒毒反應(yīng)的過程。目前，戒毒藥物主要有包括：阿片受體激動(dòng)劑，如美沙酮，實(shí)為阿片類藥物替代療法；非阿片受體激動(dòng)劑，如可樂定，緩解戒斷癥狀；阿片受體拮抗劑，如納曲酮，用于脫毒后防復(fù)吸；中藥類戒毒藥。雖然這些藥物對阿片類毒品成癮戒斷有不同的治療作用，但成本高、副作用大。研究能夠有效、安全、低成本地預(yù)防及治療阿片類毒品成癮的藥物已成為新藥開發(fā)熱點(diǎn)之一。
替普瑞酮（geranylgeranylacetone, GGA),即 6，10，14，18-四甲基 _5，9， 13，17-十九烷四烯-2-酮的單順式和全反式異構(gòu)體的混合物，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于消化道潰瘍的治療中。HSP70 是一種廣泛存在的應(yīng)激蛋白，其合成能提供生物體對各類有害因素(例如：缺血、缺氧和重金屬等）的耐受性，使細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，快速激活與抗毒有關(guān)的蛋白質(zhì)基因，從而起到保護(hù)細(xì)胞和生物體的作用。Trx是細(xì)胞內(nèi)一種有效的抗氧化劑，能保護(hù)細(xì)胞、減輕氧化應(yīng)激所致的損傷。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種替普瑞酮（geranylgeranylacetone，GGA)的新用途，即替普瑞酮在制備預(yù)防和/或治療阿片類毒品成癮藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的替普瑞酮的用途，是將替普瑞酮用作預(yù)防和治療阿片類毒品成癮的藥物，或用于制備預(yù)防和治療阿片類毒品成癮的藥物，即以替普瑞酮為活性成分，在制備預(yù)防及治療阿片類毒品成癮藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的預(yù)防和治療阿片類毒品成癮的藥物的成分(或有效成分）為替普瑞酮，還可以加入一種或多種藥物上可接受的輔料，以改善藥物吸收效果或便于服用。如制成膠囊或丸劑、粉劑、片劑、粒劑、口服液和注射液等。
本發(fā)明所述的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的填充劑、稀釋劑、粘合劑、賦形劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑等，必要時(shí)還可加入香味劑、色素和甜味劑等。
本發(fā)明提供了替普瑞酮（GGA)的一種新用途，即在制備預(yù)防和/或治療阿片類毒品成癮藥物中的應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：（1) 口服GGA 7天后，注射嗎啡（morphine，Mor), 觀察其自主運(yùn)動(dòng)情況。發(fā)現(xiàn)預(yù)先口服一定濃度的GGA，能夠拮抗嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加。 (2) 口服GGA7天后，對小鼠進(jìn)行條件位置偏愛實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)預(yù)先口服一定濃度的GGA，能夠拮抗嗎啡所引起的位置偏愛行為。（3)在注射嗎啡前，預(yù)先口服GGA，連續(xù)6天后，用納絡(luò)酮進(jìn)行催促戒斷，觀察小鼠的戒斷癥狀(跳躍和直立)。發(fā)現(xiàn)預(yù)先口服一定濃度的GGA，能夠降低納絡(luò)酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)和直立次數(shù)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明口服GGA可以對抗嗎啡（morphine，Mor)成癮，對嗎啡成癮小鼠的戒斷癥狀具有緩解作用。因此，替普瑞酮可用于阿片類毒品成癮的預(yù)防及治療。[0009] 與目前臨床上常用的抗成癮藥物相比，本發(fā)明的藥物具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)療效顯著；（2)安全性高，無成癮性；（3)價(jià)格低廉，可以減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
由于替普瑞酮在制備預(yù)防及治療阿片類毒品成癮藥物中的應(yīng)用屬首次發(fā)現(xiàn)，因此，無論是GGA單獨(dú)作為活性成分制成藥劑使用，還是利用GGA預(yù)防及治療阿片類毒品成癮的作用與其他活性成分配合使用制成藥劑的應(yīng)用，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但所述內(nèi)容不應(yīng)看作對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明如無特別說明均為常規(guī)方法。
替普瑞酮拮抗嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)中采用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為：SPF級C57BL/6小鼠，雄性，6_7周齡，體重22_25g，由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。小鼠單籠隔離飼養(yǎng)，飼喂專用飼料，自由飲食和飲水。
實(shí)驗(yàn)中采用的藥品為：替普瑞酮（日本衛(wèi)材公司生產(chǎn)，分子量330. 55)，鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團(tuán)公司沈陽制藥廠)。
采用小動(dòng)物自主活動(dòng)檢測裝置測定。小鼠分成3組，每組6只小鼠。對照組 (saline)連續(xù)7天灌胃給予生理鹽水；嗎啡組（Mor)連續(xù)7天灌胃給予生理鹽水；GGA和嗎啡組（GGA+Mor)連續(xù)7天灌胃給予GGA (800 mg/kg)。第8天，saline組灌胃給予生理鹽水，Mor組灌胃給予生理鹽水，GGA+Mor組灌胃給予GGA(800 mg/kg)，濁后，saline組腹腔注射生理鹽水，Mor組和GGA+Mor組腹腔注射嗎啡（20 mg/kg)后，放入自主活動(dòng)檢測裝置， 測定每只小鼠30 min的自主活動(dòng)數(shù)。結(jié)果顯示，Mor組小鼠經(jīng)嗎啡注射后，自主活動(dòng)增強(qiáng)（呦< 0. 05,與saline組小鼠對比）;而GGA+Mor組小鼠經(jīng)GGA預(yù)先灌注后，可以拮抗嗎啡誘發(fā)的自主活動(dòng)增加(#P < 0. 05，與Mor組小鼠對比)。