背景及概述^[1][2]

2-氟苯乙酸中文別名鄰氟苯乙酸，白色至灰白色有光澤的晶體或結(jié)晶。2-氟苯乙酸可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入2-氟苯乙酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。

應用^[1][2][3]

2-氟苯乙酸可用作醫(yī)藥化工合成中間體，主要用于合成普拉格雷。普拉格雷（Prasugrel），化學名為2-乙酰氧基-5（α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基）4，5，6，7-四氫噻吩并[3、2-c]吡啶；是由日本制藥三共公司和美國禮來公司聯(lián)合開發(fā)的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑。于2009 年2 月和2009 年7 月分別獲得歐盟委員會和FDA 準上市，商品名為Effient，適應癥為心力衰竭、中風、不穩(wěn)定心絞痛等心腦血管疾病。它是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y12 受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。其制備方法如下：以鄰氟苯乙酸（1）和環(huán)丙基甲酸甲酯為原料合成1-環(huán)丙基-2-氟芐基酮（2），然后再經(jīng)溴化銅溴代得到1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐溴（3），化合物3 再與5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2（4H）-酮鹽酸鹽（5）縮合后乙?；玫狡绽窭祝?），總收率為72.9%。

此外，還有研究以2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或鄰氟苯乙酸、PCl3、NH(CH3OCH3)為原料，采用一鍋法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，再與格氏試劑環(huán)丙基溴化鎂直接作用，得到目標產(chǎn)物1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。解決了現(xiàn)有技術中亞磷酰胺不穩(wěn)定、難制備的問題，大大簡化了反應，縮短了反應周期；同時，所采用的各原料及試劑均價廉易得，成本低，產(chǎn)物單，后處理工藝簡單，收率高，為產(chǎn)品的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和商品化創(chuàng)造了良好的條件。

另外，還有研究由鄰氟苯乙酸與格式試劑反應，然后和環(huán)丙基酸酯類反應，水解酸化脫羧，得環(huán)丙基-2-氟芐基酮；環(huán)丙基-2-氟芐基酮和鹵化試劑反應得2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮。具體步驟如下：首先用溴化物和鎂制備格氏試劑，然后將格氏試劑滴加到鄰氟苯乙酸，保溫反應0.5h～3h后，將環(huán)丙基甲酯的溶液滴加到上述反應液中，繼續(xù)保溫反應。

檢測反應至原料點，用飽和氯化銨溶液粹滅反應，乙酸乙酯提取，有機相用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌，過濾干燥，旋蒸除去溶劑，得到環(huán)丙基-2-氟芐基酮。將環(huán)丙基-2-氟芐基酮的溶液加熱至回流，滴加鹵化物的溶液。檢測反應至原料點消失，趁熱過濾，洗滌，合并濾液，旋蒸除去溶劑，得到2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮。在制備環(huán)丙基-2-氟芐基酮時，采用異丙基溴化鎂作為格氏試劑，活性較高；同時將異丙基溴化鎂緩慢滴加到鄰氟苯乙酸中，縮短了反應時間，收率更高；使用溶劑為高沸點的三乙胺、吡啶和甲苯，提高了反應溫度，縮短了反應時間。在制備2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮采用價格低廉的五氯化磷、溴化銅、三氯化鐵等作為鹵化試劑，降低了成本，且環(huán)境污染較小，且在此步中采用溶解性能較好的三氯甲烷等作為溶劑，使得后處理簡單， 提高了收率。

主要參考資料

[1] 普拉格雷合成綜述

[2] CN201210011462.4 一鍋法制備普拉格雷中間體的方法

[3] CN201210488509.6 一種普拉格雷中間體2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環(huán)丙基乙酮的制備方法