概述^【1】

魯比前列酮（英文名：lubiprostone）在美國市場上市，是個美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的化學(xué)類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準(zhǔn)在瑞士治療長期慢性特發(fā)性便秘的一種處方藥。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長期應(yīng)用耐藥性發(fā)生率低，同時還具有劑量小的優(yōu)點。魯比前列酮屬于前列腺素類的藥物。前列腺素是一類重要的內(nèi)源性天然產(chǎn)物，其具有多重生物活性。其對人體的毒性小，服用微量就能夠發(fā)揮出各種生理作用。因此，其在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)及生物學(xué)方面都引發(fā)廣泛關(guān)注。魯比前列酮結(jié)構(gòu)主要為具有五元脂肪環(huán)、帶有兩個側(cè)鏈的20個碳的酸。其中五元環(huán)上含有多個手性碳原子和兩個側(cè)鏈，這些手性碳原子分別控制各個手性中心的構(gòu)型，致使立體選擇性合成難度較大。

藥理作用^【2】 　

魯比前列酮為一局限性氯離子通道激活劑, 可選擇性活化位于胃腸道上皮尖端管腔細(xì)胞膜上的 2型氯離子通道(ClC-2),增加腸液的分泌和腸道的運動性,從而增加排便, 減輕慢性特發(fā)性便秘的癥狀 ,且不改變血漿中鈉和鉀的濃度。

毒理研究^【2】

致癌、致突變作用、對生育能力的影響 :在為期 2年的致癌實驗中, 分別給與小鼠25, 75, 200或 500 μg kg^{- 1} d ^{- 1}(約是人體推薦劑量的 2, 6, 17及 42倍 ),腫瘤發(fā)生率未見明顯增加 。另一項試驗以 SD大鼠為標(biāo)本 ,分別給與 20, 100及400μg kg^{- 1} d ^-1(約為人體推薦劑量的 3, 17和 68倍 ),在 400μg kg-1 d -1 的劑量下 ,雌性大鼠間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率明顯增加 , 雄性大鼠肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率明顯增加 。體外試驗未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。大鼠劑量 >1 000μg kg^-1 d ^-1,對生育能力和繁殖功能無影響。致畸作用:本品妊娠用藥級別為 C。分別給大鼠和家兔 2 000和 100 μg kg^-1 d ^{- 1} 的劑量, 均未發(fā)現(xiàn)致畸作用 ;給予豚鼠 10和 25 μg kg^-1 d ^-1,重復(fù)給藥 40 ～ 53 d時,有流產(chǎn)發(fā)生 。

藥動學(xué)^【2】  　

因本品生物利用度很低, 血藥濃度低于檢測定量水平 (10 pg mL^{- 1}),而無法準(zhǔn)確測定其藥動學(xué)參數(shù) ,目前僅能測定其活性代謝產(chǎn)物 M3。單劑口服 24 μg后 , M3 T max 為 1. 14 h, C max 為 41. 9pg mL- ¹ , AUC為 59. 1 pg h mL - 1 。蛋白結(jié)合率為94%,除胃腸道外,其他組織只有極微量分布 。本品在胃 、空腸迅速廣泛代謝, 分子中 15位羰基被還原為 M3。其生物轉(zhuǎn)化并非肝細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)介導(dǎo), 而是被碳酰還原酶所代謝。 M3 的半衰期為0. 9 ～ 1. 4 h。口服本品 72μg后 , 24 h尿液中回收率為 60%, 168 h內(nèi)糞便中回收率為 30%。排泄物中的本品和 M 3為痕量 。高脂肪餐可使本品 C max 降低55%, AUC不變 , 臨床意義不明 。迄今尚無肝腎功能不全者的藥動學(xué)資料 。

適應(yīng)證

成人慢性特發(fā)性便秘。

用法與用量　

口服, 推薦劑量為 24 μg, bid,餐中服。

藥物不良反應(yīng) ^【2】 　

有 1429例患者參加的臨床試驗中,服用本品 24 μg, bid,常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀,其中惡心發(fā)生率為 13. 2%, 呈劑量依賴性,與食物同服可降低其發(fā)生率 ;腹瀉發(fā)生率為 3. 4%,與劑量無關(guān) 。對電解質(zhì)無明顯影響。其他還有暈厥、震顫、感覺異常 、味覺異常、僵直、無力、疼痛、水腫、哮喘 、呼吸痛、咽喉發(fā)緊 、精神緊張、面紅、心悸、食欲減退等。

禁忌證 　

對本品過敏和機械性腸梗阻病史者禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用 。

藥物相互作用 ^【2】 　

體外試驗證實 , 本品與其他藥物發(fā)生相互作用的機率很小 。體外肝微粒體的研究顯示 , 碳酰還原酶在該藥生物轉(zhuǎn)化中起作用 , 同時該藥既不誘導(dǎo)也不抑制細(xì)胞色素 P450酶 , 包括 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19和 2E1等 。

藥物過量 ^【2】　

曾報道 2例用藥過量的病例, 第1例為 3歲幼兒, 誤服本品膠囊 7 ～ 8粒 (24 μg), 經(jīng)治療后痊愈 。第 2例為試驗者 ,服用 96 μg d^{- 1} , 共8 d, 結(jié)果未發(fā)生任何不良反應(yīng)。在另一項心臟復(fù)極化試驗中, 51例患者誤服本品單劑量 144 μg(是推薦劑量的 6倍), 結(jié)果 39例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

臨床評價^【2】　

劑量選擇試驗 :一項雙盲、組間平行、安慰劑對照 、第二相研究中, 特發(fā)性便秘的患者每周自然排便 <3次 ,經(jīng)過 2周的基線沖洗后 ,接受雙盲治療, 隨機分為安慰劑組 (n =33)和本品24 μg d^{- 1}(qd, n =33), 48 μg d^{- 1}(bid, n =33)和72 μg d^{- 1} (tid, n =32)3個劑量組。結(jié)果本品 3個劑量組患者臨床癥狀都有所減輕, 平均每周排便次數(shù)從基線的 1. 5次分別升至第 1周 5. 5, 6. 9和 6. 1次 ;第 2周 5. 6, 5. 8和 5. 8次 。治療 2和 3周無統(tǒng)計學(xué)差異。另 2項雙盲 、安慰劑對照試驗, 設(shè)計完全一樣 ,慢性特發(fā)性便秘的患者試驗前平均每周大便次數(shù) <3次 ,便秘 6個月以上,且滿足至少下列條件之一 , ①硬糞占總排便量的至少 1 /4。 ②感覺排便不凈 。 ③排便用力。經(jīng)過 2周的基線沖洗后, 共 479例患者參與試驗 , 其中女性占 88. 9%, 平均年齡47.2(20. 0～ 81. 0)歲 ,隨機接受本品 24μg, bid或安慰劑為期 4周的治療。結(jié)果 2項試驗中, 服藥后第1個 24 h內(nèi)排便的患者的百分?jǐn)?shù)都明顯高于安慰劑組 ,分別為 56. 7%和 36. 9%及 62. 9%和 31. 9%,第1次排便時間也較安慰劑組短 。此外, 癥狀 、體征和便秘的程度也明顯減輕 , 1周后 , 每周排便次數(shù)由 (1.5 ±0. 9)次增加至 (5. 4 ±4. 0)次 , 差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (P <0. 01)。治療 4周后停藥, 未出現(xiàn)反跳 。在 871例患者 (86. 1%為女性 )中進(jìn)行的本品安全性長期臨床試驗, 服用 24 μg, bid, 治療 6 ～12個月 ,結(jié)果顯示本品可減輕患者腹部脹氣 、不適和便秘的嚴(yán)重程度 。

合成^【3】

路線一（見圖2）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化芐，NaH，THF；（3）四丁基氟化銨，THF草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二異丁基氫化鋁，二氯甲烷；（7）叔丁醇鉀，THF；（8）Dess-Martin氧化劑，二氯甲烷；（9）10%鈀碳，H2，二氯甲烷?？偸章?1.3%。收率高，步驟也不長，屬于較優(yōu)路線。就是昂貴的ω鏈過早引入，在后面的合成步驟中損失過大。

2 路線二（見圖3）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，二氯甲烷，溴化芐；（6）THF，四丁基氟化銨；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnC l2 ，NaOH，THF；

（9）乙酸乙酯，10%鈀碳，H 2 。合成步驟不長，但總收率只有16.7%，略偏低。

3 路線三（見圖4）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，乙腈，溴化芐；（6）二氯甲烷，二氫吡喃，對甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化銨；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙

胺，-78℃；（9）一水合氫氧化鋰，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，對甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化劑；（12）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。比路線二多了兩步反應(yīng)，一是上THP（四氫吡喃）保護(hù)基，另一步就是脫THP保護(hù)。其原意應(yīng)該是防止環(huán)上裸露羥

基被氧化成羰基，以免在后面縮合下側(cè)鏈的Wittig反應(yīng)中產(chǎn)生新的雜質(zhì)。但實際情況是其在縮合下側(cè)鏈的Wittig反應(yīng)中收率非常低。

4 路線四 [3-4] （見圖5）

甲苯，對甲氧基苯甲醛二甲縮醛，對甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，雙（三甲硅基）氨基鈉；（4）丙酮，碳酸鉀，溴化芐；（5）二異丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫絡(luò)合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）異丙醇，5%鈀碳，H2?？偸章剩ㄒ訡orey二醇為起始原料計算）21%。以Corey二醇為起始原料的路線只有7步，且接下ω鏈在倒數(shù)第二步，避免了昂貴的ω鏈在多步合成過程中的浪費，成本得到優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)

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