背景及概述^[1]

喹啉-3-羧酸是一種芳基羧酸。芳基羧酸是一類重要的精細(xì)化學(xué)品，可由3-甲基-喹啉氧化甲基后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在一個(gè)支管處連接有二氧化碳?xì)馇虻腟chlenk(50mL)反應(yīng)瓶中，加入Cu(OAc)2.H2O(0.0125mmol)、1,2-雙(二苯基膦)苯(0.018mmol)和1,4-二氧六環(huán)(2.0mL)，攪拌下加入PMHS(2.5mmol)，然后將反應(yīng)瓶置于60℃的油浴鍋中反應(yīng)25min，在二氧化碳氛圍下，隨后依次加入甲苯(8mL)，3-溴喹啉(1.0mmol)，Pd(OAc)2(0.03mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.06mmol)，Et3N(2.5mmol,2.5equiva.)，然后移走二氧化碳，在100℃下反應(yīng)直至原料溴苯消失，冷卻至室溫后加入氫氧化鈉溶液(1M，10.0mL)，攪拌10min后過(guò)濾，固體物用水洗滌3次，濾液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取后留下水層，水層用鹽酸溶液(1M)調(diào)至pH為1-2，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到喹啉-3-羧酸，收率98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.98–7.83(m,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.85,150.36,149.65,139.00,132.44,130.09,129.32,127.99,127.13,124.19。

報(bào)道二、

3-甲基-喹啉 1 mmol、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺 0.2 mmol (20 mol%)、乙酸鈷 (II) 0.02 mmol (2 mol%)、乙酸錳 (II) 0.01 mmol (1 mol%) 和 5 ml 乙酸將酸放入燒瓶中，在(NO2)中加入0.1mmol(10mol％)的二氧化氮，在(0.1MPa)的氣氛下，將混合物在110℃下攪拌15小時(shí)。 和 1 個(gè)大氣壓的氧氣。分析反應(yīng)混合物，喹啉-3-羧酸的產(chǎn)率為75%。3-甲基-喹啉的轉(zhuǎn)化率為90%。

應(yīng)用^[3]

喹啉-3-羧酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。該雜環(huán)化合物是一種溴結(jié)構(gòu)域抑制劑化合物。因此，目前醫(yī)學(xué)上需要開(kāi)發(fā)可以抑制BET家族溴結(jié)構(gòu)域與它們的同源乙酰化賴氨酸蛋白的結(jié)合的化合物用于治療癌癥、炎癥疾病、腎臟疾病、涉及代謝或脂肪累積的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。同時(shí)，大量實(shí)驗(yàn)也顯示，盡管BET家族的結(jié)構(gòu)具有相似性，但是其生理功能確是大相徑庭的。因此，需要開(kāi)發(fā)針對(duì)BET家族中的特定蛋白的選擇性小分子抑制劑，來(lái)避免通過(guò)抑制其他BET家族蛋白而導(dǎo)致的生理功能障礙，減少小分子化合物的不良反應(yīng)。綜上所述，涉及溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的開(kāi)發(fā)目前在業(yè)界具有很高的熱度，有利于用于與之相關(guān)的新藥研發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201810777722.6 一種制備芳香羧酸化合物的方法

[2] Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2002226404, 14 Aug 2002

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201910635954.2 一類雜環(huán)化合物，其制備及用途