介紹

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的分子式為C6H5ClN2O2，外觀為白色固體。

圖一 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯

合成

將5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯-5-羥基吡嗪-2-羧酸甲酯（673mg，4.37mmol）溶解在三氯化磷（6.1mL）中，加入幾滴N，N-二甲基甲酰胺，然后在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿（30mL）提取三次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水（各100mL）洗滌有機(jī)層，隨后用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾出溶劑，得到所需化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（611mg，產(chǎn)率81%），為灰色固體[1]。

圖二 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

在室溫下，向5-氯吡嗪-2-甲酸（300 mg，1.89 mmol）的CH2C12（3.8 mL）溶液中加入EDCI（401 mg，2.09 mmol）、DMAP（12.5 mg，0.102 mmol）和MeOH（0.15 mL，3.7 mmol）。攪拌2小時(shí)后，通過加入飽和NH4C1溶液淬滅反應(yīng)。粗產(chǎn)物用CH2C12（x3）萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥（MgSO4），真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法（己烷/EtOAc=9/1至7/1）純化，得到白色固體狀5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（213g，65%）[2]。

圖三 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成2

將5-羥基吡嗪酸（2.0 g，14.3mmol）和亞硫酰氯（10.0 mL）與催化量的DMF的溶液回流4小時(shí)。減壓除去溶劑，緩慢加入MeOH（10.0 mL）和吡啶（1.4 mL，17.1 mmol），將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，得到1-16（1.12g）；m/z 173[m+H][3]。

圖四 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成3

向5-氯吡嗪-2-甲酸（3.21 g，20.3 mmol）的乙醚（20 mL）和甲醇（20.0 mL）溶液中加入2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷（20.3 mL，40.5 mmol）乙醚溶液。最初觀察到劇烈的起泡，30分鐘后的LCMS表明反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合物，得到棕褐色固體狀的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（3.53g，20.5mmol，101%收率）。通過NMR分析顯示該材料純度>95%，無需任何純化即可用于后續(xù)步驟。1H核磁共振（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：9.09（s，1H），8.70（s，1Hs），4.04（s，3H）[4]。

圖五 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成4

參考文獻(xiàn)

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[2]TURKSON ,James,YUE , et al.2-ARYLSULFONAMIDO-[P].US2018014855,2018-07-26.

[3]DEVITA ,ROBERT,J., et al.FUSED TRIAZOLE TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS[P].US2007000434,2007-11-22.

[4]RIETHER ,Doris,TYE , et al.OXADIAZOLE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION[P].US2011052252,2012-03-29.