背景及概述^【1】

曲司氯銨 (trospium chloride，1)，化學(xué)名為氯化 3α-2- 二苯乙醇酰氧基螺 ( 去甲莨菪烷 -8,1'- 吡咯烷鎓 )，是意大利 Rottapharm Madans 公司研發(fā)的毒蕈堿拮抗劑，1990 年首次在德國(guó)上市，臨床廣泛用作抗尿失禁藥。此藥具有抗膽堿能神經(jīng)末梢M 1 、M 2 、M 3 受體作用，可有效降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，顯著增加膀胱容量、首次逼尿肌收縮時(shí)膀胱容量，有效減輕尿頻、尿急以及尿失禁癥狀 。

膀胱過(guò)度活動(dòng)由儲(chǔ)尿期不能控制的逼尿肌收縮引起，通常認(rèn)為人類(lèi)膀胱的收縮主要是由毒蕈堿受體（+ 受體）介導(dǎo)，+ 受體阻斷劑治療膀胱過(guò)度活動(dòng)已有多年歷史，目前可供選擇的藥物為奧昔布寧，其有效性已被廣泛證實(shí)，但至少接受奧昔布寧治療的受試者發(fā)生口干，且常因癥狀嚴(yán)重而導(dǎo)致治療中斷。研究發(fā)現(xiàn)，奧昔布寧組不良事件的發(fā)生率高達(dá)，主要不良事件為口干，中重度不良事件發(fā)生率也較高，并且有部分患者因此而中斷研究。因此開(kāi)發(fā)新的、有效的、對(duì)唾液分泌影響較小的抗毒蕈堿藥物一直是國(guó)際上研究的熱點(diǎn)。 曲司氯銨是一種新的強(qiáng)效 + 受體阻斷劑，對(duì) + 受體有高親和性和專(zhuān)一性，并且其脂溶性低，不通過(guò) 血腦屏障，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥少見(jiàn)。本研究顯示，曲司氯銨在患者排尿次數(shù)減少、尿失禁次數(shù)減少及主觀感受上均與奧昔布寧等效。但其不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯低于奧昔布寧，口干的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也同樣明顯低于奧昔布寧。這些均從臨床上支持了曲司氯銨的藥理專(zhuān)一性和其膀胱選擇性功效。

曲司氯銨片的藥理作用^【1】

本品為新型強(qiáng)效抗毒蕈堿類(lèi)解痙藥，通過(guò)阻滯受膽堿能神經(jīng)支配器官上的毒蕈堿受體而發(fā)揮抗乙酰膽堿作用，降低膀胱平滑肌緊張性。在治療劑量下，本品對(duì)毒蕈堿受體的親和力高于對(duì)煙堿受體的親和力。在具有不自主逼尿肌收縮狀態(tài)患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照排尿量研究顯示：本品能增加患者第1次膀胱收縮后的膀胱壓力和體積。

曲司氯銨片的藥動(dòng)學(xué)^【1】

口服此藥后，<10％的藥物被吸收，劑量為20 mg的平均生物利用度為9．6％(4．0％～16．21％)，C_max和AUC的平均值分別為(3．5±4．0) ng·mL^-1和(36．4±21．8)ng·mL^-1·h。T_max為5～6 h。Vd為(395±140)L。C_max與劑量成正比，當(dāng)劑量由20 mg增加到40或60 mg時(shí)，C_max分別增加3倍和4倍。AUC與劑量增至60 mg時(shí)呈線性；且傍晚的C_max和AUC相對(duì)于早晨分別增加59％和33％，顯示了時(shí)辰差異性。高脂飲食可減少本品吸收C_max和AUC較空腹給藥時(shí)下降70％～80％。體外試驗(yàn)中，在0．5～50 ng·mL^-1的治療濃度水平時(shí)，蛋白結(jié)合率為50％～85％。³H一曲司氯銨在血漿和全血中的比率是1．6：1，說(shuō)明³H一曲司氯銨主要分布在血漿中。本品在體內(nèi)的代謝途徑尚未完全確定，主要可能是酯基的水解，隨后與芐酸結(jié)合，并與葡萄糖酸形成azoniaspironortranol。細(xì)胞色素P₄₅₀幾乎不參與本品的消除。代謝物約占排泄物的40％。在體外進(jìn)行的本品抑制肝微粒體7種細(xì)胞色素P450同工酶(CYPIA2，2A6，2C9，2C19，2D6，2El，3A4)的研究提示，臨床治療濃度時(shí)本品的抑制作用很小。口服后t_1/2約為20 h?？诜?sup>14C-曲司氯銨后，在糞便中回收85．2％，尿中回收5．8％(60％為原藥)。腎清除率為29．07 L·h^-1，為平均腎小球?yàn)V過(guò)率的4倍以上，表明本品主要通過(guò)腎小管分泌進(jìn)行消除。

年齡對(duì)此藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響，但≥75歲的老年患者，此藥抗膽堿能不良反應(yīng)可能會(huì)增加。性別對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響報(bào)道不一致：16例老年患者服用本品40 mg，結(jié)果女性較男性的AUC降低了45％；60～75歲的老年患者服用20 mg·d-1(未給予激素替代治療)，bid，共4 d，結(jié)果女性的AUC和Cmax較男性分別升高了26％和68％。尚未進(jìn)行兒童或不同種族人群藥動(dòng)學(xué)差別的研究。

嚴(yán)重腎功能損害者，本品體內(nèi)分布有所改變，平均AUC和C_max可分別增至4．5和2倍，且t_1/2延長(zhǎng)至33 h，尚未進(jìn)行輕中度。腎損害(CL_cr為30～80mL·min^-1)者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。輕度和中度肝損傷的患者用藥后，C_max分別增加12％和63％，但AUC相似。

曲司氯銨片的不良反應(yīng)^【1】

常見(jiàn)口干和便秘，發(fā)生率高于安慰劑對(duì)照組(分別為20．1％／5．8％和9．6％／4．6％)。但口干的嚴(yán)重程度低于奧昔布寧。發(fā)生率超過(guò)1％的其他不良反應(yīng)還包括上腹痛(1．5％)、便秘加重(1．4％)、消化不良(1．2％)、胃脹氣(1．2％)和頭痛(4．2％)、疲乏(1．9％)、尿潴留(1．2％)、眼干(1．2％)，發(fā)生率超過(guò)0．5％的不良反應(yīng)包括腹脹、惡心／嘔吐、味覺(jué)障礙和咽喉干燥，其他還有心動(dòng)過(guò)速、視力模糊、皮膚干燥、血管神經(jīng)性水腫。

服用曲司氯銨片的注意事項(xiàng)^【1】

中重度肝功能損害、膀胱流出道梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎、腸無(wú)力或重癥肌無(wú)力患者慎用。正在進(jìn)行治療的窄角型青光眼患者，只有確定利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可應(yīng)用本品。

尚未確定小兒使用本品的有效性和安全性。

1）孕婦及哺乳期婦女只有在受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用本品。

2）本品可能引起眩暈、困倦或視力模糊，因此患者在駕駛、操縱機(jī)器或從事危險(xiǎn)活動(dòng)時(shí)應(yīng)小心。

制備^【2】

1、二苯基羥乙酸莨菪醇酯 (3)

1,1'- 羰基二咪唑 (CDI，購(gòu)自浙江盼達(dá)技術(shù)研究所，純度＞ 98.0％，70 g，0.44 mol) 和無(wú)水二氯甲烷 (250 ml) 加至 500 ml 三頸瓶中。于 15 ～20 ℃分批加入 2( 購(gòu)自湖北科興醫(yī)藥化工股份有限公司，純度＞ 99.0％，100 g，0.44 mol)。加畢室溫?cái)嚢?5 h，析出白色固體。過(guò)濾，濾餅用無(wú)水二氯甲烷 (50 ml) 洗滌，40 ℃下減壓干燥 20 h，得白色固體二苯基羥乙酰咪唑 (97.5 g，80％ )，mp146 ～ 148 ℃ ( 文獻(xiàn)[5] ：收率 80％，mp 147 ～148 ℃ )。莨菪醇 ( 購(gòu)自杭州民生藥業(yè)，純度 98.0％，20 g，0.14 mol) 和無(wú)水丙酮 (150 ml) 加至 500 ml 三頸瓶中。加熱至回流，分批加入如上所得二苯基羥乙酰咪唑 (39 g，0.14 mol)，加畢回流反應(yīng) 3 h。冷卻至0 ℃，析出固體。過(guò)濾，濾餅用 0 ℃丙酮 (30 ml) 洗滌，40 ℃下減壓干燥 10 h，得白色晶體 3(34 g，69.4％ )，mp 147 ～ 148 ℃ ( 文獻(xiàn)[5] ：收率 80％，mp 147 ～ 149 ℃ )。

2、二苯基羥乙酸去甲莨菪醇酯 (4)

3 (70 g，0.21 mol) 和三苯膦 (5.9 g，0.02 mol)溶于二氯甲烷 (1 L)。300 W 白熾燈照射下持續(xù)通氧 10 h。反應(yīng)液用 0.5 mol/L 鹽酸 (600 ml×3) 萃取，合并水層，用乙醚 (600 ml) 洗滌，加 20％氫氧化鈉水溶液 ( 約 180 ml) 調(diào)至 pH 12 ～ 13。減壓濃縮至干，剩余白色固體中加入乙腈 (300 ml)，過(guò)濾，濾液中加入乙醚 (100 ml)，冰箱靜置析晶。過(guò)濾，濾餅于 40 ℃減壓干燥 8 h，得白色晶體 4(53.2 g，79％ )，mp 176 ～ 178 ℃ ( 文獻(xiàn)[4]：177 ～ 178 ℃ )。

3、曲司氯銨 (1)

4(1.21 kg，3.59 mol) 和 1,4- 二氯丁烷 (0.94  kg，7.4 mol) 溶于乙腈 (10 L) 中。攪拌下加熱回流 5 d。冷卻至室溫，析出固體。過(guò)濾，濾餅用乙醚 (6 L)洗滌，用乙醇 - 乙醚 (3 ∶ 2，20 L) 重結(jié)晶，過(guò)濾，于 40 ℃減壓干燥 10 h，得白色固體 1(0.66 kg，43％ )，mp 255 ～ 256 ℃ ( 文獻(xiàn)[4] ：收率 46％，mp 255 ～ 257 ℃ )。純度＞ 99％ [HPLC 歸一化法：色譜柱 C 18 柱 ( 4.6 mm×250 mm，5 mm)；流動(dòng)相 0.025 mol/L 磷酸二氫鈉溶液 ( 用磷酸調(diào)至pH 3.0)- 乙腈 (60 ∶ 40)；柱溫 30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)215 nm；流速 1 ml/min]。

主要參考文獻(xiàn)

[1] 劉小榮,盧海儒- 《中國(guó)新藥雜志》2006年24期

[2] 劉素云,LIU Suyun- 《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2010年3期