【背景及概述】[1][2]
膀胱過動癥是一種常見的慢性下尿路功能障礙，國際抗尿失禁學會的定義為：一種以尿為主要特征的臨床綜合征。膀胱過動癥可伴或不伴尿失禁；常存在尿頻，以及夜尿；但不存在感染、局部病變或代謝因素引起的類似癥狀。各年齡 段人群均可出現(xiàn)膀胱過動癥，歐美膀胱過動癥發(fā)病率約為16％～17 ％，其中65％患者的日常生活受到影響。2000年，美國國家膀胱過動癥評估研究顯示，其年總費用高達 120億美元，其中大部分為非住院女性患者的直接費用，而相 關(guān)和間接費用也近39 億美元。膀胱過動癥由逼尿肌活動過度引起，即在膀胱充盈期逼尿肌生不自主收縮，導致膀胱內(nèi)壓升高，引起突然的強烈的排尿欲望?？赡芘c平滑肌細胞膜上的毒蕈堿受體M 3 的刺激有關(guān)。膀胱過動癥的發(fā)病因素很多，有些為自發(fā)性的，而另一些為年老、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起，或是由于膀胱重建、逼尿肌功能異常引起。膀胱過動癥治療藥物主要為毒蕈堿受體拮抗劑，如藥物缺乏對膀胱的特異性，可引起中樞抗膽堿不反應，臨床應用將因此受到限制。
曲司氯銨是一種可口服的具有拮抗毒蕈堿作用的季銨化合物，可曲司氯銨，化學名為氯化 3 -2- 二苯乙醇酰氧基螺(去甲莨菪烷- 8，1’-吡咯烷，是意大利 Rottapharm Madans公司研發(fā)的毒蕈堿拈抗劑，1990 年首次在德國上市，臨床廣泛用作抗尿失禁藥。本品具有抗膽堿能神經(jīng)末梢M受體作用，可有效降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，顯著增加膀胱容量首次逼尿肌收縮時膀胱容量，有效減輕尿頻、尿急以及尿失禁癥狀。
【適應癥】[3]
用于治療由于逼尿肌不穩(wěn)定或逼尿肌反射亢進引起的尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥
【規(guī)格】[3]
片劑：20mg
【用法用量】[3]
口服，飯前空腹用水整片沖服。每日2次，每次20mg。
嚴重腎功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m2)〕患者的推薦劑量為每日或隔日20mg。
【藥理作用】[3]
人工合成的具有四個銨基結(jié)構(gòu)的托品酸衍生物，屬副交感神經(jīng)阻滯藥，作用類似于阿托品，主要通過與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿競爭性結(jié)合突觸后膜M受體而起作用，對有副交感神經(jīng)支配的器官起著降低副交感神經(jīng)張力、去除因副交感神經(jīng)引起的平滑肌痙攣的作用，對胃腸、膽道和泌尿道也有一定作用。本品脂溶性低而不易通過血腦屏障，不會產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。
【藥代動力學】[4]
口服本品后，< 10 ％ 的藥物被吸收，劑量為 20 m g 的平均生物利用度為 9.6％(4.0％～16.21％) ，c 和 A U C 的平均值分別 為(3.5 4-4.0 ) ng · m L 和 (36.4 ±21.8 ) ng/m L/h。Vd 為(395 ±140 ) L。Cmax與劑量成正比，當劑量由20 nag 增加到 40 或 60 nag 時，Cmax分別增加 3 倍和 4 倍。AUC 與劑量增至 60 mg時呈線性；且傍晚的Cmax 和 AUC 相對于早晨分別增加59 ％和 33％，顯示了時辰差異性。高脂飲食可減少本品吸收，Cmax和 AUC較空腹給藥時下降 70 ％ -80 ％。體外試驗中，在 0.5～50 n g· m L 的治療濃度水平時，蛋白結(jié)合 率為50 ％-85 ％。曲司氯銨在血漿和全血中的比率是 1.6 ：1，說明曲司氯銨主要分布在血漿中。本品在體內(nèi)的代途徑尚完全確定，主要可能是酯基的水解，隨后與芐酸結(jié)合，并與葡萄糖酸形成 azoniaspironortropanol。
【不良反應】[3]
口服，飯前空腹用水整片沖服。每日2次，每次20mg。
嚴重腎功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m2)〕患者的推薦劑量為每日或隔日20mg。
【禁忌】[3]
以下情況時禁用：對曲司氯銨活性成分和其他成分過敏；尿潴留，前列腺增生伴尿潴留；閉角型青光眼(高眼壓)；心動過速(心率快，有時心律不規(guī)則)；重癥肌無力(表現(xiàn)為勞累狀況下肌肉快速疲勞)；嚴重的潰瘍性結(jié)腸炎；毒性巨結(jié)腸；需透析的腎功能不全〔肌酐清除率小于10ml/(min·1.73 m2)〕。
【藥物相互作用】[3]
1.加強藥物的抗膽堿能作用，如金剛烷胺、三環(huán)類抗抑郁藥、奎尼丁、抗組胺和維拉帕米；加強擬交感藥物的心動加速作用；降低如甲氧氯普胺和西沙比利等藥物的正性動力作用。
2.由于本品可影響胃腸道的動力和分泌，因此不能排除本品會影響同時服用的其他藥物的吸收。
3.由于不能排除瓜耳膠、消膽胺等藥物抑制本品的吸收，因此不推薦這些藥物與本品同用。
4.體外試驗顯示，本品可影響與藥物代謝有關(guān)的細胞色素酶P450的代謝(CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D19、2D6、2E1、3A4)。對其他的代謝無影響。
【注意事項】[3]
1.慎用于以下患者：幽門梗阻等有胃腸道梗阻的患者；尿流梗阻有形成尿潴留危險者；自主神經(jīng)功能障礙者；食道裂孔疝伴反流性食道炎者；甲狀腺功能亢進、冠心病及充血性心力衰竭等非正常性的心率快速的患者。
2.由于本品尚無肝損害患者使用的有效資料，因此不推薦在此類患者應用該藥。
3.本品主要通過腎臟而被清除，在腎功能不全患者使用時可導致本品血漿濃度的急劇升高，因此腎功能輕度和中度受損患者應慎用本品。
4.在開始服用本品前，應排除以下疾?。盒难芗膊?、腎臟疾病、煩渴癥和泌尿系感染及腫瘤等可導致尿頻、尿急和急迫性尿失禁的器質(zhì)性疾患。
5.因本品中含有小麥淀粉賦形劑，有腹腔疾患的患者在使用本藥前應咨詢醫(yī)生。
6.原則上講，存在眼調(diào)節(jié)障礙的患者會降低處理道路交通和使用機器的能力。但是本品的實驗結(jié)果并未顯示存在影響和駕駛能力關(guān)聯(lián)的身體機能的作用(視覺定位、一般反應能力、壓力反應能力、集中能力和運動協(xié)調(diào)能力)。
【制備】[3][5]
方法1：以托:品醇為原料經(jīng)酰化、水解生成去甲托品醇，去甲托品醇再與 1，4-二氯丁烷反應生成氯化( 3q-去甲托品醇)- 8- 螺- 1’-吡咯銨鹽，再與二苯 乙醇酸活化酰胺在 DMAP 的催化下反應生成曲司氯銨。
方法2：以價廉易得的莨菪醇和二苯基羥乙酸 (2) 經(jīng)酯化反應得到二苯基:羥乙酸莨菪醇酯 (3)。3 脫去莨菪醇環(huán)上的 Ⅳ，甲基得到二苯基羥乙酸去甲莨菪醇酯 (4)。4 與 1，4 -二氯丁烷環(huán)合即可得 1。
【主要參考資料】
[1] 張辰珠, 姚建. 曲司氯銨治療膀胱過動癥[J]. 世界臨床藥物, 2006, 27(6): 359-363.
[2] 新編臨床藥物學
[3] 趙文鏡, 高力虎, 朱年青. 曲司氯銨的合成工藝研究[J]. 廣東化工, 2009, 36(12): 65-66.
[4] 劉小榮, 盧海儒. 曲司氯銨片[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(24): 2175-2176.
[5] 劉素云. 曲司氯銨的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2010, 41(3): 173-174.