背景技術(shù)

膀胱過度活動(dòng)癥(Overactive bladder, 0ΑΒ)是排尿功能障礙常見的臨床表現(xiàn)之一，國(guó)際尿控協(xié)會(huì)(International Continence Society, ICS)將其定義為逼尿肌無意識(shí)收縮，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀，表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等癥狀。2007年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)頒布的《膀胱過度活動(dòng)癥診斷治療指南》將OAB定義為:“一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁”。

曲司氯銨臨床上用于治療膀胱過度活動(dòng)癥(OAB )，其是一種抗膽堿類藥物?？鼓憠A類藥物也是目前臨床治療OAB的一線藥物，其通過選擇性作用膀胱，阻滯介導(dǎo)逼尿肌收縮的M受體，阻斷乙酰膽堿與M受體結(jié)合，抑制逼尿肌不自主收縮，改善膀胱功能。區(qū)別于其他幾種抗毒蕈堿藥物，曲司氯銨為季銨鹽，具有很低的油水分配系數(shù)，很難通過細(xì)胞膜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性較低，難以通過血腦屏障，因而與OAB治療相關(guān)的不良反應(yīng)相對(duì)較少。但是，由于OAB治療的療程較長(zhǎng)，因此，臨床上仍會(huì)使患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，如口干、便秘、頭痛等，這些臨床使用上產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往是導(dǎo)致患者停止治療的主要原因，因此降低曲司氯銨的不良反應(yīng)成為OAB藥物治療中亟待解決的問題。

目前，國(guó)內(nèi)上市的均為曲司氯銨速釋劑型，如曲司氯銨片及曲司氯銨膠囊(20mg，每天兩次)。該類藥物屬于改善癥狀藥物，需要長(zhǎng)期使用，這些速釋類型的藥物，服用次數(shù)多，長(zhǎng)期用藥難以堅(jiān)持、容易遺忘等，還會(huì)產(chǎn)生因突釋引起的反胃、眼干、便秘及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用。對(duì)此，美國(guó)ALLERGAN INC公司開發(fā)上市了曲司氯銨緩釋膠囊，并在US2005191351A1和US2013089607A1中公開了其曲司氯銨緩釋膠囊。該曲司氯銨緩釋膠囊是由三種不同釋放性質(zhì)的微丸(或其中兩種)混合填充而成，即，其涉及速釋、緩釋、遲釋(腸溶型)三種微丸，為此，需要進(jìn)行三種不同的包衣操作，制備工藝繁瑣，還需要配合特殊的實(shí)驗(yàn)設(shè)備完成。另外，該曲司氯銨緩釋膠囊應(yīng)用大量輔料，尤其是滑石粉和丙烯酸樹脂用量較大。雖然兩種輔料在少量的情況下是無毒無刺激性的，但是目前已有報(bào)道指出，大量使用丙烯酸樹脂時(shí)有急性和慢性不良反應(yīng)，而滑石粉吸入后有刺激性，而且長(zhǎng)期的大量接觸會(huì)導(dǎo)致肺塵癥等。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人針對(duì)目前市場(chǎng)上該種產(chǎn)品的缺陷，提出了一種新型的曲司氯銨緩釋組合物，其以緩釋材料、腸溶材料及曲司氯銨混合作為緩釋包衣層，集速釋、緩釋和腸溶遲釋功能于一體，釋藥行為、血藥濃度穩(wěn)定，只需每日給藥一次。該新型的曲司氯銨緩釋組合物一方面可降低患者的不良反應(yīng)，并大幅度降低輔料用量，提高用藥安全性；另一方面，只需進(jìn)行一次包衣操作，簡(jiǎn)化了工藝步驟，提高效率，降低成本。

具體實(shí)施方式

下面，結(jié)合實(shí)施例及試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)一步進(jìn)行說明，以便更清楚地描述本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

通過下述制備方法制備曲司氯銨緩釋組合物。

(1)丸芯載藥:按照文獻(xiàn)配比稱取曲司氯銨原料藥、粘合劑及抗黏劑，將其分散在體積百分比含量為80%的乙醇水溶液中，配制成重量體積百分比含量為20%的包衣液，采用流化床(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司，DPL1/3)工藝在表1所示的空白丸芯上進(jìn)行包衣，將所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得載藥微丸。

(2)隔離層的包覆:按照表1所示的配比稱取歐巴代，將其分散在體積百分比含量為80%的乙醇水溶液中，制成重量體積百分比含量為5%的混懸液，采用流化床工藝對(duì)步驟(I)中制得的載藥微丸進(jìn)行包衣，包覆所述混懸液，制得包覆有隔離層的載藥微丸。

(3)緩釋層包衣層的包覆:按照表1所示的配比稱取緩釋材料、腸溶材料及曲司氯銨，將其分散在體積百分比含量為80%乙醇水溶液中，制成重量體積百分比含量為5%的緩釋包衣液，采用流化床工藝對(duì)步驟(2)中制得的包覆有隔離層的載藥微丸進(jìn)行包衣，包覆所述緩釋包衣液，得到曲司氯銨緩釋組合物。

上述步驟(1)~(3)中，所述流化床的參數(shù)相同，均為:物料溫度40°C、進(jìn)風(fēng)頻率為12HZ、霧化壓力為1.5bar、供液速度為7ml/min。