概述【1】【2】

達(dá)巴萬(wàn)星(dalbavancin，商品名:Dalvance)是一種新型半合成糖肽類(lèi)抗生素，由美國(guó)DurataThera-peutics公司開(kāi)發(fā)。2014年5月23日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療以下革蘭陽(yáng)性(G+)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI):耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MＲSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)和咽峽炎鏈球菌群(Streptococcusanginosusgroup)。用于治療成人復(fù)雜性急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。該藥是一種第二代糖肽類(lèi)抗生素，為靜脈注射劑。

藥效學(xué)【1】

1.作用機(jī)制

與其他糖肽類(lèi)抗生素相似，達(dá)巴萬(wàn)星與處于分裂期的細(xì)胞壁肽聚糖前體末端的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁的合成，從而抑制和殺滅細(xì)菌。

2.體外抗菌活性

達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)臨床分離的1229株G+菌有體外抗菌活性，對(duì)MSSA的MIC50≤0.06mg?L－1，凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)MIC50≤0.03mg?L－1，肺炎鏈球菌MIC50≤0.06mg?L－1;對(duì)β-溶血性鏈球菌的MIC50≤0.008mg?L－1;鏈球菌MIC50≤0.016mg?L－1，萬(wàn)古霉素敏感腸球菌MIC50≤0.25mg?L－1，對(duì)棒狀桿菌屬和李斯特菌屬亦顯示較好的活性。對(duì)耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VＲE)的MIC50≥8mg?L－1。

達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)伊斯坦布爾453株葡萄球菌的抗菌活性，其中MＲSA共237株，MSSA共144株，MＲ-CoNS共72株，MIC50分別≤0.008，0.016和0.016mg?L－1，達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)上述病原菌的MIC范圍在0.008～2mg?L－1，其中MIC≤1mg?L－1的比例分別為99.6%，100%和98.6%。
達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)金葡菌和鏈球菌的MIC90≤0.06μg?mL－1，其中對(duì)包括耐青霉素在內(nèi)的肺炎鏈球菌MIC90≤0.03μg?mL－1;對(duì)化膿性鏈球菌的MIC90≤0.03μg?mL－1，結(jié)果表明達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌(PＲSP)和MＲSA活性較強(qiáng)。

達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)耐青霉素和頭孢曲松的肺炎鏈球菌顯示較高活性，MIC90≤0.016mg?L－1;對(duì)替考拉寧不敏感CoNS也顯示較強(qiáng)活性，MIC為0.03～0.25mg?L－1;對(duì)vanB型腸球菌有抑制作用，MIC為0.03～0.12mg?L－1，并且對(duì)其他非vanA型腸球菌有活性。vanA型腸球菌對(duì)其不敏感，MIC50為16mg?L－1。達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)耐G+病原菌的抗菌活性較萬(wàn)古霉素和替考拉寧強(qiáng)。

3.體內(nèi)抗菌活性

達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)金葡菌和鏈球菌的抗菌活性主要與AUC/MIC和Cmax/MIC相關(guān)，單劑量靜注達(dá)巴萬(wàn)星≥2.5mg?kg－1時(shí)，對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制作用長(zhǎng)達(dá)96h以上。

藥動(dòng)學(xué)【1】

達(dá)巴萬(wàn)星的藥動(dòng)學(xué)行為符合三室模型。健康受試者單劑量靜注達(dá)巴萬(wàn)星1000mg后，血藥峰濃度(Cmax)為287mg?L－1，AUC0～24h，AUC0～7d和AUC0～inf分別為3185，11160和23443mg?h?L－1。達(dá)巴萬(wàn)星單次靜注給藥140～1500mg，Cmax和AUC0～24h隨劑量增加而增加，表現(xiàn)出線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征。健康受試者d1靜注達(dá)巴萬(wàn)星1000mg，其后7周每周靜注達(dá)巴萬(wàn)星500mg，無(wú)明顯蓄積。單劑量靜注1000mg達(dá)巴萬(wàn)星后，7d內(nèi)平均血藥濃度高于35mg?L－1。血漿蛋白結(jié)合率約為93%。

達(dá)巴萬(wàn)星的代謝過(guò)程尚未明確。人微粒體酶和肝細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)巴萬(wàn)星不是細(xì)胞色素P450酶的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑，因此其與經(jīng)P450酶代謝的藥物相互作用可能性小。臨床試驗(yàn)表明，達(dá)巴萬(wàn)星的藥動(dòng)學(xué)不受以下藥物影響:對(duì)乙酰氨基酚、氨曲南、芬太尼、甲硝唑、呋塞米、奧美拉唑、泮托拉唑、咪達(dá)唑侖和HMG-CoA還原酶抑制劑。

正常人尿液中可以檢測(cè)到達(dá)巴萬(wàn)星的代謝物。健康受試者單劑量給予1000mg達(dá)巴萬(wàn)星，42d內(nèi)用藥劑量的33%以原形經(jīng)尿液排泄，12%以代謝物羥基達(dá)巴萬(wàn)星經(jīng)尿液排泄，70d內(nèi)用藥劑量的20%經(jīng)糞便排泄。健康受試者單劑量靜注達(dá)巴萬(wàn)星1000mg，清除率為0.0513L?h－1，半衰期為346h。

嚴(yán)重腎損傷者單劑量注射達(dá)巴萬(wàn)星500或1000mg，平均血漿清除率比健康受試者降低47%，需減少劑量。中-重度肝功能損傷患者的平均AUC0～336h比健康受試者分別下降了28%和31%。

制備方法【3】

1.達(dá)巴萬(wàn)星是A40926的半合成化合物，是在A(yíng)40926七肽骨架的C-末端加上了1個(gè)N，N-二甲基丙胺。A40926是由放線(xiàn)菌Nonomuraeasp.發(fā)酵代謝產(chǎn)生，含有A0、A1、B0、B1及B25個(gè)組分，其中B0組分經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可制得達(dá)巴萬(wàn)星。A40926作為達(dá)巴萬(wàn)星的合成前體，其制備工藝是獲得達(dá)巴萬(wàn)星的關(guān)鍵。

2.通過(guò)微生物發(fā)酵法，采用紫外線(xiàn)和烷化劑甲磺酸乙酯復(fù)合誘變手段，并在培養(yǎng)基中添加麥芽汁，獲得高產(chǎn)菌株，其A40926B0組分其搖瓶發(fā)酵單位1.2g/L，遺傳穩(wěn)定性良好，并在500L發(fā)酵罐上得到體現(xiàn)。

3.以A40926B產(chǎn)生菌野野村放線(xiàn)菌SIPI-D-30為出發(fā)菌株，通過(guò)UV誘變及乙酸鈉和甘氨酸抗性平板篩選，獲得A40926B產(chǎn)量提高的突變株SIPI-U-157，經(jīng)優(yōu)化發(fā)酵培養(yǎng)基，突變株的A40926B搖瓶發(fā)酵單位為893mg/L。

4.可采用溶劑萃取法直接從發(fā)酵液中提取發(fā)酵產(chǎn)物，將凝膠柱用于純化工藝，可提高前體A40926的純度。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，A40926具有較好的抗淋病奈瑟球菌的活性，這是其他糖肽類(lèi)抗生素所不具備的特性。

臨床應(yīng)用

1.皮膚和皮膚軟組織感染 (ABSSSI) ；

2.導(dǎo)管相關(guān)的血源性感染(CR-BSI)。 

不良反應(yīng)【1】

達(dá)巴萬(wàn)星Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的1788例患者中，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心(5.5%)、頭痛(4.7%)和腹瀉(4.4%)，平均持續(xù)4d。因不良反應(yīng)而中斷治療者約3%，對(duì)照組為2.8%。達(dá)巴萬(wàn)星組患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍12例(0.8%)，對(duì)照組2例(0.2%)。治療ABSSSI出現(xiàn)的不良反應(yīng)如表1所示。

表1為達(dá)巴萬(wàn)星、利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療成人ABSSSI感染的不良反應(yīng)

達(dá)巴萬(wàn)星發(fā)生率小于2%的不良反應(yīng)有頭暈、腹痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、霉菌感染、出血性貧血、貧血、白細(xì)胞減少、嗜中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少、瘀點(diǎn)、嗜伊紅細(xì)胞過(guò)多、血小板增多、腸胃出血、黑便、輸血相關(guān)反應(yīng)、肝中毒、過(guò)敏、羧狀芽孢桿菌感染、肝功能異常、血堿性磷酸酶升高、低血糖、支氣管痙攣、蕁麻疹、臉紅、靜脈炎、外傷出血和自發(fā)血腫。

注意事項(xiàng)【1】

1.對(duì)本品過(guò)敏者禁用。對(duì)糖肽類(lèi)其他藥物過(guò)敏的患者應(yīng)警惕交叉過(guò)敏，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)立即停藥。

2.為減少注射相關(guān)不良反應(yīng)，本品靜脈滴注的時(shí)間應(yīng)大于30min。快速滴注可能引發(fā)紅人綜合征(上肢潮紅、蕁麻疹、瘙癢等)，應(yīng)停藥或降低滴注速度。

3.臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍的比例高于對(duì)照組。

4.有艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)腹瀉的臨床報(bào)道。

主要參考資料

[1]白帆,杜小莉.新型糖肽類(lèi)抗生素達(dá)巴萬(wàn)星[J].中國(guó)新藥雜志,2015,24(13):1441-1444+1466.

[2]劉朋朋,董金華.達(dá)巴萬(wàn)星[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2014,24(06):497.

[3]王婧雯,吳寅,文愛(ài)東.新型糖肽類(lèi)抗生素——達(dá)巴萬(wàn)星[J].中國(guó)感染控制雜志,2011,10(02):156-157+104. 

[4]常亮,魏增輝,李敏娜,仲偉潭.新型糖肽類(lèi)抗生素達(dá)巴萬(wàn)星[J].煤炭與化工,2013,36(07):40-41.