背景及概述^[1-2]

維庫溴銨(VecoroniumBromide)是一種非去極化雙氨基雄甾烷類肌松劑，用于氣管內(nèi)插管，麻醉維持，是一種全麻輔助用藥，能夠促進(jìn)骨骼肌肉松弛。它靜注后起效快，五屆心臟迷走神經(jīng)的作用，不釋放組織胺，心血管功能相當(dāng)穩(wěn)定，可適用于心肌缺血和心臟病人。

維庫溴銨最早于1982年在荷蘭上市，主要作為全麻輔助藥而廣泛應(yīng)用于臨床。它屬于單季銨固醇類的中、短效非去極化肌松藥，能夠與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板的煙堿樣受體而阻斷神經(jīng)末梢與橫紋肌之間的信號(hào)傳導(dǎo)，常用于全麻時(shí)氣管內(nèi)插管及手術(shù)中的肌肉松弛。維庫溴銨進(jìn)入人體后不會(huì)釋放組胺，且能有效降低插管過程中可能的嘔吐、誤吸甚至缺氧等不良反應(yīng)。相比于現(xiàn)有的肌松藥物，它的藥效作用快、恢復(fù)迅速、反復(fù)用藥無蓄積，是目前研究證實(shí)的唯一一種對心血管系統(tǒng)無不良反應(yīng)的藥物。

合成^[3]

1)、化合物表雄酮磺酰酯(III)的制備：

將表雄酮(II)(40.0g，0.1379mol)，對甲苯磺酰氯(45.0g，0.236mol)，溶于吡啶(250ml)，40℃反應(yīng)3h后，反應(yīng)液傾入水中(670ml)，過濾，得白色固體，用水洗滌(3×20ml)，干燥后得產(chǎn)物(III)(58.6g，95.7％)，mp163～165℃。

2)、5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)

將化合物表雄酮磺酰酯(III)(50.0g，0.1125mol)加到2，4，6-三甲基吡啶(100ml)中，加熱回流4h，反應(yīng)液傾入的10％的稀硫酸(150ml)中，析出白色固體，過濾得類白色固體，用水(3×20ml)洗滌，干燥，得產(chǎn)物(IV)(24.5g，80.0％)，mp108～110℃。

3)、17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)

將(IV)(15.0g，0.055mol)，對甲苯磺酸(1.5g，0.009mol)和乙酸異丙烯酯(50ml)加熱回流，反應(yīng)中回收產(chǎn)生蒸餾出的丙酮，8h后，減壓蒸除溶劑，回收乙酸異丙烯酯，得粘稠狀物質(zhì)，用二氯甲烷(35ml)溶解后，用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至9，用水洗除去對甲苯磺酸的三乙胺鹽，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干，然后加入22.5g硅膠(100-140目)吸附，進(jìn)行柱層析，常壓洗脫，洗脫劑為石油醚，回收原料(IV)(2g)，得產(chǎn)物白色固體(V)(12.5g，83.3％)，mp86～88℃。

4)、(2α，3α，16α，17α)-二環(huán)氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)

將(V)(10.0g，0.0318mol)，三氯甲烷(210ml)，苯酐(22g，0.149mol)投入反應(yīng)瓶中，待全溶后，加入40％過氧化氫(40ml)，控制在20℃以下，約45min加完，加完后再室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，此時(shí)有大量固體析出，TLC(二氯甲烷)顯示反應(yīng)完全后，濾去固體，分出有機(jī)層，水層用氯仿洗滌(3×20ml)，合并有機(jī)層，先用飽和碳酸鈉水溶液(50ml)洗，再用水洗(2×50ml)，無水硫酸鈉干燥，蒸干得粘稠物，用乙醚溶解，冷凍得白色固體，過濾，干燥得產(chǎn)物(VI)(9.4g，85.3％)，mp164～167℃。

5)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羥基-17-酮(VII)

將(VI)(8.0g，0.023mol)，六氫吡啶(74ml)，水(7.4ml)的混合溶液，加熱回流反應(yīng)72h，減壓蒸餾回收六氫吡啶，加水(10ml)，減壓濃縮至干，再加水(10ml)減壓濃縮至干，再加水，抽濾，干燥。用二氯甲烷(20ml)溶解，加入堿性氧化鋁攪拌20min，濾去氧化鋁，母液濃縮后用丙酮重結(jié)晶，冷卻，TLC顯示反應(yīng)完全后，過濾，干燥，得白色固體產(chǎn)物(VII)(7.8g，74.0％)，mp176～180℃。

6)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)

將(VII)(6.0g，0.013mol)，甲醇(25ml)，二氯甲烷(8.5ml)放入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，控制溫度在20℃以下，加入硼氫化鉀(2.7g，0.05mol)，室溫反應(yīng)12h，TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓濃縮出甲醇和二氯甲烷，過濾出固體，固體用水(3×10ml)洗，干燥，得(VIII)(5.7g，94.6％)，mp152～158℃。

7)、2β-16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)

將(VIII)(5.0g，0.011mol)，冰醋酸(7.5ml)，醋酐(25ml)，對甲苯磺酸(1.0g，0.0058mol)，投入反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)12h，TLC檢測無原料，停止反應(yīng)，加入30％的氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，析出固體，固體用二氯甲烷(20ml)溶解，再用飽和食鹽水(3×20ml)洗滌，再用純水(2×20ml)洗滌，水層再用二氯甲烷(3×20ml)洗滌，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，然后用丙酮(10ml)溶解，冷卻結(jié)晶，晶體用丙酮(5ml)洗滌，干燥，得淡黃色固體(IX)(5.2g，87.9％)，mp136～138℃。

8)、維庫溴銨(1)

將(IX)(4.5g，0.0083mol)，乙醚(35ml)置于反應(yīng)瓶中溶解，冰浴至0℃左右，滴加溴甲烷(10ml)和丙酮(10ml)的混合溶液，滴加時(shí)控制反應(yīng)溫度在10℃以下，約1h加完，加完后再反應(yīng)10h，TLC顯示反應(yīng)完全后減壓濃縮至干。用乙醚(10ml)重結(jié)晶，濾出固體，烘干。再用丙酮(10ml)溶解，加入活性炭脫色，回流1h，過濾，減壓濃縮濾液至1/2體積，冷卻結(jié)晶，用冷卻的丙酮(10ml)洗滌，抽干后用二氯甲烷溶解，過濾，減壓濃縮至干，用丙酮(5ml)溶解，冷卻析出晶體，過濾，用冷的丙酮洗滌，烘干后得白色固體1(3.1g，58.6％)，mp226～228℃。

純化方法^[1]

準(zhǔn)確稱取按照CN101684139A方法制備的純度為86％的維庫溴銨10g溶解于50ml二氯甲烷中，劇烈攪拌使其完全溶解，抽濾，舍棄固體雜質(zhì)，收集濾液。

將維庫溴銨的二氯甲烷溶液注入粒徑為50?200μm，孔徑為6nm，pH7.0的Baker柱層析專用中性氧化鋁，然后泵入二氯甲烷進(jìn)行洗脫，收集維庫溴銨洗脫部位，30℃減壓濃縮，收集濃縮液。

將維庫溴銨的二氯甲烷溶液升溫至70℃，并保持1小時(shí)，然后加入占維庫溴銨二氯甲烷溶液體積1.5倍的無水乙醇，在1小時(shí)內(nèi)將溫度降至45～50℃，然后在2小時(shí)內(nèi)將溫度降至22～25℃，最后在10小時(shí)內(nèi)將溫度降至8～12℃。在此過程不斷有晶體慢慢析出，直至結(jié)晶完全，離心洗滌，晾干，獲得精制的維庫溴銨8.4g，HPLC測得純度為97.5％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201110279672.7一種維庫溴銨化合物及其制法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201210178864.3維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途【公開】/維庫溴銨的晶型及其制備方法和用途【授權(quán)】

[3][中國發(fā)明]CN200810156831.2維庫溴銨的合成工藝