背景及概述[1]
維生素E琥珀酸酯(VitaminESuccinate，VES)是維生素E的衍生物，一些研究表明VES可將腫瘤細(xì)胞周期阻斷在G1期和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、增加轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的分泌與活化并使TGF-βII型受體表達(dá)增強(qiáng)，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
在國(guó)外試驗(yàn)研究中已證明，VES發(fā)揮抗增生作用的腫瘤細(xì)胞包括鼠類和人類的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼠類B-16黑色素瘤、人類前列腺癌、鳥(niǎo)類淋巴細(xì)胞瘤、人類早幼粒細(xì)胞白血病、人類乳腺癌、人類B淋巴細(xì)胞瘤、鼠類EL4T淋巴細(xì)胞瘤等惡性細(xì)胞，VES對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制在整體試驗(yàn)中也得到證實(shí)，在地鼠頰部上皮癌動(dòng)物模型中，腫瘤局部注射VES(4周)可引起腫瘤的消退。更令人振奮的是VES對(duì)正常細(xì)胞卻沒(méi)有毒性，亦無(wú)生長(zhǎng)抑制作用，這更表明了VES的應(yīng)用前景。
制備[1]
采用的各成份配比是(重量比)：維生素E1份，琥珀酸酐0.25份在20份的三乙醇銨中，溫度為40℃的條件下反應(yīng)3小時(shí)即可制得維生素E琥珀酸酯(VES)+H2O。
生物活性研究[2-4]
楊睿等人探究了維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對(duì)乳腺癌增殖的抑制作用。方法：將人乳腺癌細(xì)胞株Bcap-37置于培養(yǎng)基中培養(yǎng),分別加入維生素E琥珀酸酯、環(huán)磷酰胺及絲裂霉素,作用24h、36h后觀察Bcap-37的生長(zhǎng)狀況。并設(shè)置一組不加任何藥物的含人乳腺癌細(xì)胞株Bcap-37的培養(yǎng)基作為對(duì)照組。使用儀器檢測(cè)癌細(xì)胞的增殖,分析細(xì)胞周期,檢測(cè)細(xì)胞表面Fas表達(dá)。結(jié)果VES與化療藥物聯(lián)合使用對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng),分別為76.70%、90.14%;64.13%、80.88%。與使用單一藥物相比,明顯增強(qiáng),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05。VES與化療藥物MMC、CTX聯(lián)合使用時(shí),Bcap-37細(xì)胞的凋亡率在24h內(nèi)分別提高到4.8%、39.6%。經(jīng)VES與化療藥物MMC、CTX聯(lián)合處理后,Bcap-37細(xì)胞的平均熒光強(qiáng)度和陽(yáng)性率分別為:22.0、100%;18.7、100%。結(jié)論：維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對(duì)乳腺癌增殖有顯著的抑制作用。
于靜等人探討了維生素E琥珀酸酯（vitaminEsuccinate,VES）對(duì)HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。方法:MTT法測(cè)定VES對(duì)乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-453細(xì)胞增殖的抑制作用,應(yīng)用Westernblot法篩選HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系,同時(shí)檢測(cè)VES處理后GSK-3、NF-κBp65、caspase9蛋白在乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-453細(xì)胞中的表達(dá)水平,劃痕實(shí)驗(yàn)與侵襲實(shí)驗(yàn)觀察VES對(duì)乳腺癌細(xì)胞體外遷移能力的影響,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)VES對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用。結(jié)果:VES處理后GSK-3、NF-κBp65、caspase9蛋白在乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中的表達(dá),VES作用于HER-2低表達(dá)乳腺癌細(xì)胞使其遷移及侵襲能力明顯增強(qiáng),卻能夠抑制HER-2高表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的遷移及侵襲。VES以直接殺傷方式作用MDA-MB-231細(xì)胞,而對(duì)MDA-MB-453則以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方式殺傷,VES使HER-2高表達(dá)乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞發(fā)生G1/G0期阻滯。結(jié)論:VES促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡是通過(guò)影響多條信號(hào)傳導(dǎo)途徑完成的,VES作用于不同HER-2表達(dá)乳腺癌細(xì)胞其遷移及侵襲能力明顯不同,其機(jī)制與細(xì)胞表面蛋白表達(dá)有關(guān)。
黃曉莉等人探討了維生素E琥珀酸酯(VES)對(duì)人胃癌細(xì)胞未折疊蛋白反應(yīng)的影響。方法:采用Westernblot法分析VES不同劑量(0、5、10和20μg/mL)處理人胃癌SGC-7901細(xì)胞24h和20μg/mLVES處理SGC-7901細(xì)胞不同時(shí)間(0、6、12、18和24h)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶(PERK)磷酸化和活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)活化的影響;采用RT-PCR法檢測(cè)VES不同劑量(0、5、10和20μg/mL)處理SGC-7901細(xì)胞24h和20μg/mLVES處理SGC-7901細(xì)胞不同時(shí)間(0、3、6、9、12、15、18和24h)對(duì)活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)mRNA表達(dá)和X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)mRNA剪切的影響。結(jié)果:在翻譯水平上VES對(duì)磷酸化PERK的誘導(dǎo)作用具有時(shí)間依賴關(guān)系,與陰性對(duì)照組比較,10μg/mLVES的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)(P<0.05);在翻譯水平上VES對(duì)ATF6活化片段的誘導(dǎo)作用具有時(shí)間依賴關(guān)系和劑量依賴關(guān)系;在轉(zhuǎn)錄水平上,隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng),VES對(duì)ATF4mRNA的誘導(dǎo)作用也不斷增強(qiáng),18h達(dá)到高峰,而XBP1mRNA從VES作用6h即開(kāi)始出現(xiàn)剪切。結(jié)論:VES誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中,未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)信號(hào)分子被活化。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN01106140.5維生素E琥珀酸酯注射液的生產(chǎn)工藝【公開(kāi)】/維生素E琥珀酸酯的合成工藝【授權(quán)】
[2]楊睿,時(shí)冉冉.維生素E琥珀酸酯聯(lián)合化療藥物對(duì)乳腺癌增殖的抑制作用[J].智慧健康,2019,5(11):11-12+15.
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[4]黃曉莉,吳坤,趙莎莎.維生素E琥珀酸酯誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)的研究[J].癌變·畸變·突變,2017,29(04):256-259+265.