背景及概述^[1]

2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，其被用作制備抑制二肽激肽酶（DPP-IV）的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，初步的藥理活性篩選試驗表明這些制備的化合物均具有較強的DPP-IV抑制活性，且對正常大鼠具有明顯的降糖作用，具有良好的開發(fā)前景。

制備^[1]

將已芐胺原料（5g，46mmol）加入50ml的燒瓶中，0℃下慢慢滴加丙醛（2.71g，46mmol），滴加過程維持在1h，滴加完畢后，加入LiOH（960mg，23mmol），繼續(xù)攪拌，直到有明顯的分層現(xiàn)象，取有機層待用。取上述有機層（6g，40mmol）放入反應(yīng)瓶中，0-5℃下加入醋酸酐（4.08g，40mmol）和三乙胺（4.12g，40mmol），室溫攪拌過夜，得到中間體3a，產(chǎn)率88%。0℃下將DMF（13.5g，185mmol）加入三光氣（54.7g，185mmol）中，攪拌30min，加入上述所得的中間體3a（5g，26mmol），加完后，移走冰水浴，在室溫下攪拌2h，在加熱至70℃反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，將混合物倒入冰水中，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑用洗脫劑（石油醚:二氯甲烷=20:1）進行柱層析，得到白色固體2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛，收率：64%；熔點：42-45℃。合成路線簡短，原料廉價易得，適于實用。¹H NMR(δ, CDCl₃): 9.73(s, 1H), 8.04(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.24(d, 1H, J = 2.5 Hz), 2.31(s, 1H)。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明] CN201210008855.X 一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途